探討細菌的耐藥性及合理應用抗菌藥物

胡海濤 王桂芝 郭憲清 孫莉君 李仕榮

細菌耐藥性是細菌產生對抗菌藥物不敏感的現象，是細菌在自身生存過程中的一種特殊表現形式。天然抗生素是細菌產生的代謝產物，用以抵御其他微生物，保護自身安全的化學物質。人類將細菌產生的這種物質制成抗菌藥物用于殺滅致病微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應的滅活物質，使其避免被抗菌藥物抑制或殺滅，形成耐藥性。

耐藥性可分為固有耐藥性和獲得性耐藥性。固有耐藥性又稱為天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥;腸道革蘭氏陰性桿菌對青霉素G天然耐藥;銅綠假單胞菌對多種抗生素均不敏感。獲得性耐藥性是由于細菌與抗生素接觸后，由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產生β-內酰胺酶而對β-內酰胺類抗生素耐藥。細菌的獲得性耐藥性可因不再接觸抗生素而消失，也可又質粒將耐藥基因轉移給染色體而遺傳后代，成為固有耐藥性。

耐藥基因以多種方式在同種和不同種細菌之間移動，促進了耐藥性及多重耐藥性的發展。細菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥。多重耐藥性已成為一個世界范圍內的問題，全球關注的熱點，也是近年來研究和監測的重點。

在印度等南亞國家出現的“超級細菌”(NDM-1)，當時蔓延到英國、美國、加拿大、澳大利亞和荷蘭等國家。NDM-1是繼耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和泛耐藥性鮑曼不動桿菌之后的又一超級耐藥菌。短短的幾十年間，耐藥細菌的隊伍逐漸壯大，據統計，常見致病菌的耐藥率已達30% ～50%，且以每年5%速度增長［1］。國內有資料［2］表明，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)在重癥監護病房的檢出率均高達80%以上，MRSA和MRCNS對大部分抗菌藥物耐藥。

抗菌藥物是臨床應用最多的一類藥物，應用中存在諸多不合理情況，由此導致的細菌耐藥也十分明顯與突出。我國濫用抗菌藥物的現象比較嚴重，據不完全統計，目前使用量、銷售量排序在前15位的藥品中，有10種是抗菌藥物，我國住院患者抗菌藥物的費用占總費用的50%以上(國外一般在15% ～30%)。WHO的最新資料也顯示，國內住院患者的抗生素使用率高達80%，其中廣譜抗生素和聯合使用的占50%，遠遠高于30%的國際水平［1］。有資料［3］表明抗菌藥物不合理使用主要表現在：應用抗菌藥物治療的患者，許多未做病原微生物檢查;無依據調整給藥方案，頻繁交換抗菌藥物;用法用量不當;預防用藥不當;聯合應用不當;高起點選用抗菌藥物;無指征用藥。

合理使用抗生素，控制細菌耐藥性已迫在眉睫，且需要多學科協助共同應對。1988年世界衛生大會決議敦促各成員國家采取措施正確使用抗生素，制定了遏制抗生素耐藥性問題的全球發展戰略，下列措施值得推廣［4］。

1 抗生素耐藥性的預防與控制

1.1 對使用抗生素建立規范的管理制度和體系，嚴格執行和區分處方與非處方藥。

1.2 禁止或限制在動植物中使用抗生素或禁止動植物使用人類應用的抗生素。

1.3 監測抗生素耐藥性，提供耐藥性流行資料，為經驗性治療提供依據。

1.4 改進實驗室診斷，建立和開展快速的病理診斷方法，提高治療質量。

2 抗菌治療策略

2.1 建立臨床耐藥性概念 臨床耐藥性與微生物學耐藥性不同，這是一個很重要但又被忽略或不予重視的問題，但它關系到如何準確選用抗生素及其治療結果。臨床醫師憑經驗區別為敏感株感染或為耐藥株感染，需要醫師具有高深的理論基礎及豐富的臨床經驗，以及由此而建立的有關感染病學各種規范的嚴格執行。

2.2 循環使用抗生素，限制使用某類抗生素 如循環使用第三代或第四代頭孢菌素、酶抑制劑及碳青酶烯類抗生素等。開設限定性處方、在醫院不同科室使用特別處方或根據計算機篩選使用抗生素，以后再循環開藥，使藥物交替使用。美國一家教學醫院由于多年來堅持抗生素循環使用，使第三代頭孢菌素一直保持了很好的療效。

2.3 危重患者采用抗生素降價階梯治療方案 危重患者開始抗感染時選用廣譜、強效的抗生素，盡量覆蓋可能的致病菌，其后48～72 h根據藥敏試驗結果再調整抗生素，以降價梯或縮窄抗生素治療。一般感染者提倡足量、全程用藥的有效使用抗生素原則，如用量過小、療程短會無法達到所需的殺菌目的，乃至細菌抗藥性的產生。

3 開發新的抗菌藥物

3.1 根據細菌耐藥機制開發新藥。

3.2 破壞耐藥基團。

3.3 開發與應用抗菌疫苗。

新的抗菌藥物的研發仍滯后于耐藥性的發生，合理的使用抗菌藥物，必須加強醫務人員藥物知識的培訓與再教育，更新對疾病的診治觀念，提高藥物的臨床合理應用水平，嚴格掌握用藥指征和適應證，從而降低耐藥的發生率和危害性。

［1］國家食品藥品監督管理局執業藥師資格認證中心．藥學綜合知識與技能．北京：中國醫藥科技出版社，2007：253．

［2］陽宇，王大果，金鐳，等.重癥監護病房416株革蘭陽性菌耐藥狀況分析.藥學服務與研究，2010，10(3)：179-181．

［3］鄭錦坤，卞益民，等.我院2009年住院部抗菌藥物不合理應用的調查分析.中國臨床藥學雜志，2010，19(3)：178．

［4］王順年，趙樹進，蔣琳蘭.臨床合理用藥指南．北京：人民軍醫出版社，2006．