急性早幼粒細胞白血病合并DIC腦出血6例分析

林瑞祥 張洪紅

急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是急性髓性白血病(AML)的一個亞型，又稱AML-M3型，其發病率占急性髓性白血病的3.8% ～34%[1]，其臨床表現，對藥物的治療反應及預后與其他類型急性髓性白血病有很大不同，特別是本病極易并發凝血功能障礙，常有嚴重出血，相當多的患者確診時已伴有彌漫性血管內凝血(DIC)和纖維蛋白溶解，導致全身多臟器出血，而其中最為兇險的是顱內出血，本病由于容易出現凝血功能障礙早期死亡率高，但化療敏感性高，如能緩解，經過規范的鞏固治療后生存時間長，我院在近7年內收治了6例急性早幼粒細胞白血病中并發彌散性血管內凝血顱內出血患者，經搶救2例達到完全血液學及分子生物學緩解，存活至今，現將診治情況回顧分析如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料 6例急性早幼粒細胞白血病合并DIC腦出血患者均為我科2004年1月至2010年11月期間收治的患者，所有病例均經血象、骨髓象確診，3例查PML/RARα為陽性。所有患者均為初治，男4例，女2例，年齡處于18～42歲，平均33歲。2例患者確診時外周血白細胞低于(5×10)9/L，1例處于(5～10)×109/L之間，3例高于10×109/L，其中1例外周血白細胞高達170×109/L。所有患者確診時血小板均低于正常，最低者為4.0×109/L。1例血紅蛋白正常，其余均有不同程度貧血。

1.2 臨床表現 確診時昏迷1例，出現頭痛、噴射性嘔吐等顱高壓癥狀5例，6例患者均有發熱，其中高熱4例，所有患者均出現不同程度的全身多發皮膚瘀點、瘀斑、球結膜出血、口鼻腔出血，2例出現上臂靜脈穿刺部位巨大血腫，2例出現泌尿系出血其中1例為肉眼血尿，1例患者出現眼球后出血，并導致右眼球明顯外突失明，3例出現腦疝。

1.3 影像學 所有患者頭顱CT掃描均在出現顱高壓或神經系統癥狀后12 h內進行，1例患者為右側基底節腦出血并破入側腦室，其余均為顱內多灶性出血，出血灶在一側者2例，雙側者3例，其中2例為3個出血灶，3例為4以上個出血灶，2例為雙側顳葉，3例為頂葉和顳葉，1例為腦干出血。

1.4 診斷方法 診斷方法6例確診時均在我院行骨髓涂片細胞學檢查，行瑞氏、過氧化物酶、非特異性酯酶及糖原染色。3例患者經PML/RARα定量檢測證實。所有患者均符合1997年第六屆全國血栓與止血會議所修訂DIC診斷標準[2]，并經過頭顱CT掃描證實腦出血。

1.5 治療

1.5.1 APL的治療 給予維甲酸口服20 mg，2次/d+三氧化二砷靜脈滴注10 mg qd雙誘導治療原發病，對于出現維甲酸綜合征患者予地塞米松10 mg，2次/d，至少4 d。待白細胞升至10×109/L后停用維甲酸及亞砷酸，開始使用小劑量化療，2例使用柔紅霉素40 mg/d，4例使用阿糖胞苷50 mg，每12 h1次;待白細胞下降至5×109/L以下后停用，繼續維持維甲酸及亞砷酸雙誘導治療直至緩解。

1.5.2 腦出血治療 給予甘露醇、甘油果糖、地塞米松脫水降低顱內壓，其中3例接受氣管插管呼吸機輔助呼吸。

1.5.3 DIC的治療 密切監測凝血功能及血象，根據具體情況補充血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物等替代治療，2例患者在使用上述血液制品前使用微小劑量甘素(5～10 mg/d)抗凝，纖溶亢進者予適量氨甲環酸。

2 結果

6例患者中死亡4例，存活2例，其中1例患者在入院次日凌晨即出現腦疝死亡，2例患者在入院2 d后因顱內出血加重亦死于腦疝，1例腦干出血患者入院時已處于昏迷狀態，接受氣管插管呼吸機輔助通氣4 d后死亡。2例患者經上述治療，凝血功能改善，顱內出血停止并逐漸吸收，達到血液學緩解所需時間1例為24 d，1例為35 d，3月后均達到完全分子生物學緩解，存活至今，未出現后遺癥。

3 討論

急性早幼粒細胞白血病曾經屬于白血病中最兇險的亞型，相當部分患者死于本病所誘發的出血，近30年來隨著全反式維甲酸(ATRA)誘導分化及亞砷酸誘導凋亡在臨床上的使用較單純化療療效有了極大的提高，部分患者已可能通過以維甲酸或亞砷酸靶向治療配合蒽環類藥物為主的誘導緩解治療后長期生存，甚至治愈。但是初診時出現的嚴重凝血功能異常、血小板低下仍然是重要的早期死亡原因之一，特別是出現彌漫性血管內凝血伴顱內出血者死亡率極高。通過上述6例患者的搶救我們的體會是搶救的關鍵在于如下2點：①盡量改善患者凝血功能，糾正彌漫性血管內凝血，減輕顱內出血，降低顱內壓，避免腦疝出現。必要時予呼吸機輔助通氣等生命支持，為誘導緩解治療爭取時間。②用最快的速度使患者至少達到血液學緩解，隨著患者凝血功能改善，血小板上升繼續出血風險降低可降低死亡率。我們搶救成功的2例患者經過積極的輸血和凝血酶原復合物等藥物的使用同時配合使用微小劑量甘素，糾正彌漫性血管內凝血后，患者凝血功能恢復正常，保持血小板30×109/L以上，為誘導緩解爭取了極其寶貴的時間。對于誘導緩解的治療我們均使用維甲酸+亞砷酸的雙誘導治療方案，目的在于盡快使患者達到緩解，也有利于DIC的改善，從而從根本上改善患者凝血功能異常，使血小板恢復正常。Giannits[3]用亞砷酸聯合全反式維甲酸對原代APL細胞進行的研究表明兩種藥物的聯用具有協同效應，雖然有專家不主張在誘導緩解階段同時連用亞砷酸及維甲酸，但我們認為在患者并發DIC腦出血的情況下使用以上兩種藥物的雙誘導治療還是必要的，原因就在于此類患者治療窗窄，隨時可能因腦出血的加重而死亡，盡快達到緩解是解決DIC改善凝血功能的根本辦法。在使用ATRA的基礎上加用小劑量化療及亞砷酸誘導凋亡可以縮短患者誘導緩解時間[4]。張新華等[5]在21例APL患者使用雙誘導治療，CR率為90.5%，達CR所需時間為26 d。由于本組病例較少，隨訪的時間也不夠長，上述方案的遠期療效還有待更多病例的積累和更長時間的觀察研究。

[1]馬軍，王建祥，邵宗鴻，黃曉軍.造血系統疾病臨床診療規范.北京大學醫學出版社，2009：146.

[2]中華醫學會血液學分會血栓止血組.中華血液學雜志，1998，3(19).

[3]Giannits M，Marcel H M K，Mouniru K，et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic resistant NB4 cell.Blood，1998，91(11)： 4300-4310.

[4]黃曉軍.北京大學血液病研究所典型病例解析.北京：北京大學出版社，2009，5.

[5]張新華，冉啟杰，等.雙誘導聯合蒽環類抗生素治療急性早幼粒細胞白血病療效觀察.華南國防醫學雜志，2009，(23)：733，71.