抑癌基因RUNX3與膀胱癌關系的研究進展

王磊 蘇盈笑

(1.江西護理職業技術學院 南昌 330006； 2.江西省胸科醫院 南昌 330201)

1 RUNX3的結構和功能

人類RUNX3基因定位于染色體lp36,基因含有2個啟動子、6個外顯子和1290bp的開放閱讀框,全長67kb。2個啟動子間距較遠,區域均含數個分離的轉錄起始點[1]。基因外顯子2的附近和外顯子6的起始部位有2個大的保守CpG島。由于基因的轉錄主要由啟動子p2操縱,而p2位于外顯子2之前,故理論上p2甲基化的發生率比啟動子p1高[2]。

RUNX家族基因產物通過調控一些主要生長信號途徑基因的表達,在細胞分化和增殖方面起重要作用。人類RUNX3蛋白共有415個氨基酸殘基,是由α和β亞單位構成的異二聚體。α亞單位含有1個高度保守的runt區,它位于RUNX蛋白的氨基末端,由128個氨基酸殘基組成,包含1個S型免疫球蛋白折疊,介導RUNX蛋白與DNA的結合,以及蛋白間的相互作用[3];β亞單位由134個氨基酸殘基構成,能增強α亞單位與DNA的結合力,維持其正常功能。RUNX蛋白的羧基端富含脯氨酸和絲氨酸,在轉錄方面起重要的調控作用[4]。

2 RUNX3基因在膀胱癌中的表達

研究表明,在膀胱癌中,存在抑癌基因RUNX3的表達下調,其表達下調的原因主要是由于其CpG島發生異常甲基化[5]。

W.J.Kim等[6]報道,在124例膀胱癌組織中RUNX3基因有90例(72.6%)出現異常甲基化,7個膀胱癌細胞株中 發現RUNX3異常甲基化的有6株(85.7%),并且認為其異常甲基化與膀胱癌的發生發展有密切聯系。崔軍等[7]也報道76例膀胱移行細胞癌組織中有73.7%(56/76)存在RUNX3基因的甲基化。楊娜等[8]研究了33例膀胱癌患者,發現RUNX3基因甲基化有2l例(63.7%),3例正常膀胱組織未發現其甲基化。E.M.Wolff等[9]報道,56.1%(23/41)膀胱癌患者檢測到RUNX3基因出現甲基化,而在相應的正常膀胱組織中RUNX3基因甲基化只有4.3%(2/46)。張志華等[5]發現RUNX3基因在正常膀胱組織中未發生甲基化,而在膀胱癌組織中甲基化頻率占46.9%(15/32)。結果顯示:RUNX3基因CpG島的甲基化是膀胱癌病變過程中的早期事件,RUNX3基因可能成為膀胱腫瘤異常甲基化譜的新成員。

3 RUNX3甲基化在膀胱癌中的意義

E.J.Kim等[10]研究了118例膀胱癌患者,有84例(71.2%)出現甲基化,而且發現RUNX3基因的表達與膀胱癌患者的生存率有極大關系。M Suzuki等[11]研究發現RUNX3在浸潤性膀胱癌中甲基化率51.3%(20/39)高于非浸潤性膀胱癌22.2%(4/18),并且和生存率有關。D.W.Knapp[12]也有類似發現,并認為檢測RUNX3基因甲基化水平可以作為評估膀胱癌預后的一個可行的生物學指標。

Yu J等[13]通過檢測膀胱癌患者尿沉渣中11種基因的甲基化情況來指導膀胱癌的臨床診斷,其中也包括R U N X 3基因在內。結果顯示,檢測敏感性為91.7%(121/132),準確率為87.1%(115/132),表明RUNX3基因還可能作為膀胱腫瘤尿沉渣DNA甲基化檢測的標志物之一。E.M.Wolff等[9]的研究也顯示RUNX3基因CpG島的甲基化情況還可以作為早期篩查吸煙人群是否患膀胱癌的生物學標記。張志華等[5]報道,隨著腫瘤分級、分期的增加,RUNX3基因甲基化水平逐漸升高。因此,RUNX3基因還可用于指導膀胱腫瘤的早期檢查和疾病監測。

4 RUNX3基因和膀胱癌的治療

基因的甲基化是一種由DNA甲基轉移酶(DNA methy1transferase,DNMT)介導的化學修飾過程,也是一個可逆的過程。因此,如果使腫瘤中因甲基化而失活的抑癌基因去甲基化,抑癌基因可以被重新激活,恢復其功能。

崔軍等[14]發現用不同濃度DNMT抑制劑5-氮-2-脫氧胞苷(5-Aza-dc)處理T24膀胱癌細胞后,因甲基化失活的RUNX3基因出現去甲基化而重新表達,從而恢復其抑癌功能,抑制T24細胞生長并誘導其凋亡的作用。DengT等[15]也有類似發現。周琦等[16]也認為經5-Aza CdR處理后的T24細胞增殖明顯受到抑制,細胞凋亡增加,且細胞凋亡與藥物存在劑量依賴關系。因此如何去除甲基化成為一個重要的研究課題,也為膀胱腫瘤的治療開辟了一條新途徑。

5 結語

目前,有關RUNX3基因的很多方面尚不明朗,仍處于探索中。隨著人們對RUNX3基因的深入研究,將更清楚的了解RUNX3基因在膀胱癌中的表達、調節機制及其與腫瘤演進的關系,這也將有助于我們進一步認識膀胱腫瘤的發病機制和發展過程,RUNX3基因也可能成為膀胱腫瘤基因治療的一個新靶點。

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