中藥虎杖的心血管藥理作用

蔣錦平倪受東

1.安徽中醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽 合肥 230038;2.安徽省巢湖市中醫(yī)院，安徽 巢湖 238000;3.安徽省巢湖市第一人民醫(yī)院，安徽 巢湖 238000

虎杖為蓼科多年生草本植物虎杖Po1igonum Cuspidatum Sieb.et Zucc的的干燥根莖和根，別名苦杖、大蟲(chóng)杖、陰陽(yáng)蓮、活血大總管等，已有數(shù)千年的應(yīng)用歷史。虎杖性味苦寒，具有清熱解毒，活血化瘀等功效。現(xiàn)代研究表明虎杖含有芪類(lèi)化合物、蒽醌類(lèi)、黃酮類(lèi)、酚類(lèi)、多糖類(lèi)等多種活性成分，具有保肝利膽、抗菌抗病毒、抗癌、抗氧化、降血糖、抗炎鎮(zhèn)痛、利尿等多種藥理作用［1，2］。隨著國(guó)際上對(duì)白藜蘆醇研究的重視，虎杖中含有豐富的白藜蘆醇及白藜蘆醇苷 (虎杖苷)而受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛的關(guān)注，虎杖提取物已廣泛用于醫(yī)藥、健康品、化妝品等多種行業(yè)。白藜蘆醇及白藜蘆醇苷突出表現(xiàn)了對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用［3，4］，對(duì)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥等心血管疾病具有重要治療價(jià)值［5］。

1 擴(kuò)張血管作用

劉銀花等［6］采用離體灌流實(shí)驗(yàn)方法，發(fā)現(xiàn)虎杖水煎劑可使兔血管平滑肌靜息張力降低，可能是虎杖各種成分綜合作用的結(jié)果。駱蘇芳等［7］報(bào)道，虎杖苷具有顯著的擴(kuò)血管作用，對(duì)動(dòng)物的冠脈、腦血管、肺血管、肝血管等都有擴(kuò)張作用。虎杖苷可非競(jìng)爭(zhēng)性抑制去甲腎上腺素收縮家兔離體肺動(dòng)脈的作用，使去甲腎上腺素量效曲線右移。其對(duì)肺動(dòng)脈的舒張作用可被β受體阻斷劑普萘洛爾減弱。血管平滑肌的收縮與舒張受細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度調(diào)節(jié)，金春華等［8］發(fā)現(xiàn)虎杖苷既能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，又能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放。

2 心肌保護(hù)作用

李鳳新等［9］研究發(fā)現(xiàn)虎杖總蒽醌提取物能抑制病毒性心肌炎主要致病病毒對(duì)培養(yǎng)心肌細(xì)胞的感染。宋軍華等［10］研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷可以顯著降低病毒性心肌炎模型小鼠病死率，明顯減輕心肌病理?yè)p害。王月剛等［11］通過(guò)離體心肌細(xì)胞缺血缺氧模型得出結(jié)論，虎杖苷對(duì)缺血缺氧作用下的心肌有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶 (PKC)的活性來(lái)發(fā)揮作用的。金春華等［12］用體外培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞觀察到虎杖苷可以增加心肌的收縮幅度，提示心肌收縮力的增強(qiáng)，其作用大小與臨床上常用的強(qiáng)心藥西地蘭相似。

白藜蘆醇對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮著不同的電生理效應(yīng)，如抑制PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、NO途徑等方式，而這些都可能和其抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)［13］。

3 抗缺血－再灌注損傷作用

張松濤等［14］通過(guò)建立大鼠離體心臟缺血/再灌注 (I/R)模型研究虎杖苷對(duì)I/R心臟血流動(dòng)力學(xué)和生化指標(biāo)以及對(duì)超氧化物歧化酶 (SOD)和丙二醛 (MDA)的影響。結(jié)果反映出虎杖苷具有明顯的恢復(fù)心臟供血、加強(qiáng)收縮力等功能，能增加機(jī)體清除氧化自由基的能力，通過(guò)激發(fā)抗氧化作用，減輕心肌細(xì)胞損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

李均等［15］采用腎缺血－再灌注大鼠模型，檢測(cè)血清肌酐 (Scr)、尿素氮 (BUN)的含量。缺血－再灌注后，模型組BUN和Scr含量明顯上升;虎杖及虎杖苷處理組BUN和Scr含量降低，治療組腎組織病理變化減輕。表明虎杖及虎杖苷能改善腎功能，保護(hù)腎缺血－再灌注損傷大鼠腎臟。

4 調(diào)節(jié)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

陳曉莉等［16］比較了虎杖片與辛伐他汀治療高脂血癥的療效，結(jié)果表明虎杖片降脂效果與辛伐他汀相近，適用于各種類(lèi)型的高膽固醇血癥，且無(wú)明顯毒副作用。劉龍濤等［17］的研究證實(shí)了虎杖苷具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，并有助于穩(wěn)定斑塊。朱立賢等［18，19］采用喂飼法建立高血脂癥大鼠模型，然后用虎杖苷按不同劑量給大鼠連續(xù)灌胃4周，結(jié)果可見(jiàn)虎杖苷能明顯降低血清總膽固醇 (TC)、總?cè)８视?(TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)、載脂蛋白 (apoB)、脂質(zhì)過(guò)氧化物(MDA)及NO，使載脂蛋白A1(apoA1)降低，HDL－C/TC及apoA1/apoB比值升高，并能提高高脂血癥大鼠血清超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 (GSHPX)、過(guò)氧化氫酶 (CAT)活性及總抗氧化能力 (TAOC)，并且虎杖苷可通過(guò)降低一氧化氮合酶i(iNOS)活性和升高一氧化氮合酶e(eNOS)活性而調(diào)節(jié)NO水平。表明虎杖苷能調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠血脂代謝及糾正自由基代謝紊亂，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化作用。

白藜蘆醇能減少低密度脂蛋白的氧化，阻斷氧化性低密度脂蛋白引起的動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)缙跇?biāo)志脂質(zhì)條紋的形成。蛋白糖基化終末產(chǎn)物 (AGEs)與動(dòng)脈粥樣硬化等多血管并發(fā)癥有關(guān)，白藜蘆醇可呈劑量依賴(lài)性抑制AGEs誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 mRNA增加，可能是作為一種安全的雌激素替代物發(fā)揮抗心血管疾病作用［20］。Haworth等［21］證明白藜蘆醇通過(guò)影響蛋白激酶C(PKC)介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高內(nèi)皮完整性，防止動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生。

5 抗休克、改善微循環(huán)作用

虎杖苷可延長(zhǎng)重度失血性休克大鼠的存活時(shí)間，且效果優(yōu)于多巴胺［22］;虎杖苷可明顯抑制燒傷休克模型大鼠血漿內(nèi)腫瘤壞死因子含量的升高，減輕白細(xì)胞的附壁黏著和肺部損傷，改善微循環(huán)［23］。虎杖苷可以顯著增強(qiáng)燒傷性休克和失血性休克時(shí)減弱的心功能，增加心肌收縮力，增加心輸出量、冠脈流量和每搏指數(shù)，并可使總外周阻力下降［24］。王月剛等［25］研究發(fā)現(xiàn)，虎杖苷能抑制缺血缺氧條件下的大鼠主動(dòng)脈內(nèi)PKC活性，而PKC的激活最終可引起血管平滑肌收縮和血管張力的改變。因此得出結(jié)論:虎杖苷能有效改善微循環(huán)，在抗休克方面具有重要價(jià)值。

趙克森［26］的研究表明虎杖苷促進(jìn)心肌細(xì)胞外鈣內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升，帶來(lái)心肌收縮力增加，恢復(fù)休克時(shí)的心臟功能;虎杖苷引起血管平滑肌鉀ATP通道激活和細(xì)胞內(nèi)pH下降，使細(xì)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣濃度下降，帶來(lái)微血管擴(kuò)張;虎杖苷抑制休克時(shí)白細(xì)胞激活和粘附，白細(xì)胞粘附減少也參與減低休克時(shí)增加的外周阻力，促使脈壓恢復(fù)。虎杖苷抗休克療效的特點(diǎn)既有強(qiáng)心作用，又有擴(kuò)張微血管的作用，能恢復(fù)和增強(qiáng)脈壓，出現(xiàn)特有的脈動(dòng)血流，沖擊堵塞的血栓或毛細(xì)血管中凝集的紅細(xì)胞，導(dǎo)致毛細(xì)血管重新開(kāi)放，促進(jìn)休克時(shí)毛細(xì)血管灌流恢復(fù)，并有其他多靶點(diǎn)治療作用，為其他抗休克藥物所不及。

6 降低肺動(dòng)脈高壓作用

楊玲等［27］研究表明，虎杖能顯著降低栓塞性肺動(dòng)脈高壓的肺動(dòng)脈壓，增加心輸出量和改善氧合。宋月雁等［28］利用豬缺氧性肺動(dòng)脈高壓模型，研究虎杖苷對(duì)急性缺氧性肺動(dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)、纖溶系統(tǒng)及肺功能的作用。結(jié)果顯示運(yùn)用虎杖苷注射液后，缺氧豬的肺動(dòng)脈壓顯著降低，心搏指數(shù)增加，而體循環(huán)血壓無(wú)變化。說(shuō)明虎杖苷可選擇性舒張肺動(dòng)脈血管，使心輸出量增加。

7 抗血栓形成作用

呂聞聞等［29］通過(guò)收集虎杖提取過(guò)程中的水煎液提取物、水提醇沉提取物、堿水滲漉醇沉提取物，對(duì)小鼠灌胃給后，測(cè)定血漿活化部分凝血活酶時(shí)間APTT、凝血酶原時(shí)間PT及纖維蛋白原含量FIB等參數(shù)，結(jié)果虎杖三種提取物均能延長(zhǎng)APTT、PT時(shí)間及降低FIB的含量，其中水煎液提取物隨著劑量增加能顯著的延長(zhǎng)血漿APTT、PT時(shí)間，降低FIB含量，虎杖水煎液提取物比其他提取物具有更顯著的活血化瘀作用。

陳鵬等［30］采用三種實(shí)驗(yàn)性血栓形成模型，觀察到虎杖苷能明顯降低尾靜脈注射花生四烯酸 (AA)小鼠的病死率，明顯延長(zhǎng)電刺激大鼠頸動(dòng)脈血栓形成時(shí)間，明顯減輕結(jié)扎導(dǎo)致大鼠下腔靜脈血栓的干、濕重量，證實(shí)虎杖苷有明顯的抗血栓形成作用，并顯示出良好的量效關(guān)系，說(shuō)明虎杖苷對(duì)動(dòng)、靜脈和微循環(huán)血栓形成有顯著的對(duì)抗作用。

8 抗血小板聚集作用

劉連噗［31］報(bào)道，虎杖苷能明顯抑制二磷酸腺苷(ADP)、AA和Ca2+誘導(dǎo)家兔血小板聚集，抑制TXB2的產(chǎn)生，但對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用不明顯。對(duì)可樂(lè)定誘導(dǎo)的血小板聚集有顯著抑制作用，可能與阻斷血小板的α2受體有關(guān)。用透射電鏡觀察虎杖苷作用后的血小板超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)虎杖苷對(duì)血小板的變形反應(yīng)有明顯抑制作用，且該作用呈量效關(guān)系。王躍忠等［32］用胰蛋白酶損傷兔頸動(dòng)脈內(nèi)皮誘導(dǎo)血栓形成的模型研究虎杖苷的抗血栓作用，發(fā)現(xiàn)虎杖苷能顯著減少血栓的濕重，抑制血小板聚集，抑制血小板TXA2的生成。

9 改善血液流變學(xué)特性作用

王鳴慧等［33］采用皮下注射大劑量腎上腺素加寒冷刺激的方法制備大鼠急性血瘀模型，分別給予不同劑量、不同提取物的虎杖，觀察用藥后血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果顯示，虎杖水提取物能夠降低全血粘度，改善紅細(xì)胞變形性，降低纖維蛋白原的濃度;而醇提取物能夠降低血漿粘度，改善血沉沉降速率。王瑜等［34］觀察到虎杖苷可顯著降低急性血瘀模型大鼠的纖維蛋白原含量和血小板粘附率，并主要通過(guò)降低血漿粘度來(lái)降低全血粘度，從而顯著改善大鼠血液循環(huán)。

10 結(jié)語(yǔ)

虎杖不僅作為中國(guó)傳統(tǒng)中草藥，此外還在少數(shù)民族地區(qū)廣泛使用，虎杖臨床用途的擴(kuò)展以及藥理研究成果，如抑制血小板聚集、抗血栓、抗休克、降血脂作用等，基本符合傳統(tǒng)對(duì)其活血化瘀的功效總結(jié)［35］。虎杖來(lái)源廣泛，價(jià)格低廉，值得進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。需要指出的是，目前對(duì)于虎杖心血管藥理作用物質(zhì)基礎(chǔ)的研究主要集中在白藜蘆醇和虎杖苷，而事實(shí)上，虎杖中還含有較多蒽醌物質(zhì)和槲皮素等黃酮物質(zhì)，這些物質(zhì)在清除人體內(nèi)的自由基，保護(hù)心血管，降低微血管脆性，抑制血小板凝集，調(diào)節(jié)血脂等諸多方面也具有重要的作用，因此進(jìn)一步加強(qiáng)虎杖心血管藥理作用物質(zhì)基礎(chǔ)的和作用機(jī)制的系統(tǒng)性研究，有利于虎杖藥材資源的綜合開(kāi)發(fā)和運(yùn)用。

［1］楊建文，楊彬彬，張艾，等.中藥虎杖的研究與應(yīng)用開(kāi)發(fā) ［J］.西北農(nóng)業(yè)學(xué)報(bào)，2004，13(4):156－159.

［2］張喜云.虎杖的化學(xué)成分、藥理作用與提取分離［J］.天津藥學(xué)，1999，11(3):13－14.

［3］郭贊，楊旭杰，楊晶，等.虎杖苷在心血管方面作用的研究［J］.河北醫(yī)藥，2010，32(14):1942－1943.

［4］李薊龍.虎杖中白藜蘆醇的藥理學(xué)活性［J］.河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版，2007，24(3):81.

［5］張驊.虎杖臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.臨床肺科雜志，2007，12(1):62 －63.

［6］劉銀花，沈婕，艾文利.虎杖煎劑對(duì)豚鼠離體心臟和兔主動(dòng)脈平滑肌作用機(jī)理的研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19(8):1827－1828.

［7］駱蘇芳，余傳林，張佩文.3，4’，5－三羥基芪－3－β－D－葡萄糖苷對(duì)培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率及損傷的影響［J］.中國(guó)藥理學(xué)報(bào)，1990，11(2):147.

［8］金春華，劉杰，黃緒亮，等.虎杖甙對(duì)VSMC內(nèi)鈣信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制初探［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2000，16(2):151－154.

［9］李鳳新，孫振國(guó)，孫非.虎杖總蒽醌提取物對(duì)病毒性心肌炎主要致病病毒抗病毒譜的研究［J］.中成藥，2008，30(1):123－124.

［10］宋軍華，王述昀，牟道玉，等.虎杖苷單體對(duì)急性病毒性心肌炎的影響［J］.濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，31(2):95－98.

［11］王月剛，孫祝華，裴靜嫻，等.虎杖苷對(duì)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(8):951－953.

［12］金春華，劉杰，黃緒亮，等.虎杖甙對(duì)心肌細(xì)胞收縮性的影響［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2000，16(4):400－402.

［13］李薊龍.虎杖中白藜蘆醇對(duì)心肌細(xì)胞的電生理效應(yīng)及其作用機(jī)制［J］.河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版，2007，24(5):77－79.

［14］張松濤，王微，張權(quán)宇，等.虎杖苷通過(guò)PKC對(duì)大鼠離體缺血再灌注心肌的保護(hù)作用［J］.心臟雜志，2010，22(3):354－360.

［15］李均，李瑩瑩，曹軼璇，等.虎杖對(duì)腎缺血－再灌注損傷大鼠腎組織內(nèi)皮素和核轉(zhuǎn)錄因子的影響［J］.中藥材，2010，33(9):1469－1472.

［16］陳曉莉，肖華，薛克昌.虎杖片與辛伐他汀治療高脂血癥的比較［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2002，21(1):25.

［17］劉龍濤，吳敏，張文高.虎杖苷對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的干預(yù)研究［J］，北京中醫(yī)，2009，28(3):172－174.

［18］朱立賢，金征宇.白藜蘆醇苷對(duì)高脂血癥大鼠血脂代謝的影響及其抗氧化作用［J］，中成藥，2006，8:260－261.

［19］朱立賢，金征宇.白藜蘆醇苷對(duì)高脂血癥大鼠血脂、一氧化氮及一氧化氮合酶的影響［J］，中藥藥理與臨床，2005，21:16－18.

［20］Brtio P，A1meida LM，Dinis TC.The interaction of resveratro1 with ferry1myog1obin and peroxynitrite;protection against LDL oxidation［J］.Free Radic Res，2002，36(6):621 －631.

［21］Haworth RS，Avkiran M.Inhibition of protein kinase D by resveratro1［J］.Biochem Pharmaco1，2001，62(12):1647 －1651.

［22］黃巧冰，趙克森，黃緒亮.虎杖4號(hào)與多巴胺、654－2治療大鼠失血性休克療效比較［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，1995，5(1):7.

［23］吳坤瑩，黃巧冰.燒傷休克微循環(huán)障礙及其TNF的關(guān)系［J］.中華整形燒傷外科雜志，1996，12(1):41.

［24］朱佐江，趙克森.虎杖4號(hào)對(duì)家兔失血性休克左心室功能的影響［J］.中國(guó)病理生理雜志，1991，12(1):31.

［25］王月剛，金春華，黃海瀟，等.虎杖甙對(duì)缺血缺氧下平滑肌細(xì)胞蛋白激酶C的影響［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(4):461－464.

［26］趙克森.虎杖苷抗休克的機(jī)理研究［J］，微循環(huán)學(xué)雜志，2006，16:1－5.

［27］楊玲，邱麗君，周琪，等.虎杖對(duì)栓塞性肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物的作用［J］.中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2008，18(1):24－26.

［28］宋月雁，李笑宏，商麗.白藜蘆醇苷對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓的作用［J］.海南醫(yī)學(xué)，2006，17(9):143－144.

［29］呂聞聞，阮旭明，程?hào)|慶，等.中藥虎杖不同提取物活血化瘀的研究［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2010，19(6B):713－716.

［30］陳鵬，楊麗川，雷偉亞，等.虎杖苷抗血栓形成作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］，昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，13:10－12.

［31］劉連噗.虎杖晶4號(hào)對(duì)兔血小板超微結(jié)構(gòu)的影響［J］，第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，7(5):17.

［32］王躍忠，駱蘇芳，張佩文，等.3，4，5－三羥基芪－3－β－D－葡萄糖甙減輕動(dòng)脈內(nèi)皮損傷性血栓形成的作用［J］，中國(guó)藥理學(xué)報(bào)，1995，16(2):169.

［33］王鳴慧，牛雯穎，韓翠翠，等.虎杖不同提取物對(duì)急性血瘀大鼠血液流變學(xué)的影響 ［J］.2010，27(5):27－29.

［34］王瑜，薛劍，孫曉東，等.虎杖苷降低急性血瘀模型大鼠血液粘度的研究［J］.中國(guó)藥房，2004，15(5):275－277.

［35］林莉 .虎杖在民族醫(yī)藥中的應(yīng)用 ［J］，中國(guó)藥業(yè)，2006，16(18):52.