酒精性肝病與免疫損傷的相關(guān)性探究

王晚連 王 煒 羅 亞

湖南省湘潭職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，湖南 湘潭 411100

酒精性肝病與免疫損傷的相關(guān)性探究

王晚連 王 煒 羅 亞

湖南省湘潭職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，湖南 湘潭 411100

酒精及其代謝產(chǎn)物可引起免疫調(diào)節(jié)異常，而繼發(fā)肝臟損傷致ALD。通過(guò)對(duì)免疫損傷致ALD發(fā)生的相關(guān)因素的分析探究，為ALD的免疫防治提供新思路和基礎(chǔ)理論。

酒精性肝病;免疫損傷;相關(guān)因素

長(zhǎng)期過(guò)量飲酒引起酒精性肝病 (alcoholic liver disease，ALD)。在我國(guó)ALD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，酒精已成為繼病毒性肝炎后導(dǎo)致肝損害的第二大病因［1］。關(guān)于ALD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，以往認(rèn)為ALD的發(fā)生可能與酒精及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、遺傳多態(tài)性等多種因素有關(guān)。近年來(lái)，研究證實(shí)酒精及其代謝產(chǎn)物可在天然蛋白上誘導(dǎo)產(chǎn)生新抗原，這種新抗原可激發(fā)免疫反應(yīng)而引起肝損傷致ALD。此機(jī)制已成為目前國(guó)內(nèi)外ALD研究的熱點(diǎn)。本文簡(jiǎn)要闡述免疫損傷與ALD發(fā)生的相關(guān)因素。

1 ALD可致免疫力降低

免疫反應(yīng)是當(dāng)病原體或異物侵入人體后，激發(fā)人體內(nèi)的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫。ALD患者普遍存在體液免疫和細(xì)胞免疫的異常。如酗酒者的遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)受損害，體外促細(xì)胞分裂劑應(yīng)答降低，循環(huán)T細(xì)胞減少，肝內(nèi)CD4+與CD8+T細(xì)胞減少，通過(guò)酒精透明小體表達(dá)的體外淋巴因子生成減少以及自發(fā)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用增強(qiáng)等現(xiàn)象均已在體外獲得證明［2］。研究表明酒精可影響天然淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟的效應(yīng)細(xì)胞或改變免疫調(diào)節(jié)環(huán)路，細(xì)胞毒T細(xì)胞的降低引起的CD4/CD8的比例的改變可能在輔助T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Th2型細(xì)胞在ALD中占優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象，可解釋高丙種球蛋白血癥和細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)降低。CD14在ALD的發(fā)病中也起著重要作用。

2 ADL相關(guān)自身抗體增加

ALD患者中可檢測(cè)到自身抗體，低滴度自身抗體是ALD的常見(jiàn)特征。87%的ALD患者至少有一種自身抗體，包括抗單鏈－DNA，抗淋巴細(xì)胞抗體和ANA等抗體。ALD患者ANA陽(yáng)性發(fā)生率超過(guò)對(duì)照組的5倍，而SMA陽(yáng)性率是正常的8倍。肝特異蛋白 (LSP)是一種大分子量與肝細(xì)胞漿膜有關(guān)的脂蛋白，它具有多種抗原特異性。其中一些表現(xiàn)為肝特異性，但另一些則表現(xiàn)為與其他器官共享，如腎臟等。大約28%ALD患者可檢測(cè)到LSP抗體，而且LSP抗體與肝門(mén)脈周?chē)樾紭訅乃老嚓P(guān)。采用免疫熒光技術(shù)可以分別在10%的酒精性脂肪肝，24%酒精性肝炎，30%活動(dòng)性酒精性肝硬化，62%非活動(dòng)性酒精性肝硬化的ALD患者中檢測(cè)出肝臟膜抗體IgG和IgA［2］。

3 免疫損傷致ALD的相關(guān)因素

3.1 ALD相關(guān)加和物

3.1.1 丙二?！胰┘雍臀铮貉芯勘砻鏖L(zhǎng)期乙醇攝入可以誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生另一種反應(yīng)性乙醛即丙二酰乙醛 (MDA)［3］。MDA蛋白加和物在長(zhǎng)時(shí)間乙醇攝入，服用過(guò)量鐵劑等促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化因素存在的條件下可以被檢測(cè)到。MDA和乙醛能促進(jìn)彼此對(duì)初始胺的反應(yīng)，并導(dǎo)致新的不同的偶合產(chǎn)物的形成。乙醛和MDA的協(xié)同作用研究發(fā)現(xiàn)一種新的加和物，這種雜合加和物被稱(chēng)做MAA加和物。MAA加和物可能代表了體內(nèi)乙醇代謝過(guò)程中肝臟形成加和物中的最重要的一族，這種加和物能夠在無(wú)佐劑條件下誘導(dǎo)抗體對(duì)加和物和載體的反應(yīng)［2］。

3.1.2 羥基：羥基可通過(guò)肝微粒體內(nèi)乙醇氧化產(chǎn)生，并共價(jià)結(jié)合到微粒體蛋白上，細(xì)胞色素P450P2E1(CYP2E1)對(duì)羥基的形成起催化作用，調(diào)節(jié)CYP2E1表達(dá)也可影響體內(nèi)外羥基的產(chǎn)生，應(yīng)用免疫印跡和免疫沉淀反應(yīng)可驗(yàn)證由人羥基抗體識(shí)別的微粒體蛋白之一是CYP2E1，能夠識(shí)別羥基－CYP2E1加和物的人類(lèi)抗體能在暴露于酒精的肝細(xì)胞表面進(jìn)行反應(yīng)，誘導(dǎo)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，很顯然這種加和物可能在ALD的肝細(xì)胞損傷發(fā)揮重要作用。

3.1.3 乙醛蛋白加和物：乙醛可以與微粒體蛋白、大分子物質(zhì) (如膠原)、白蛋白、球蛋白和脂蛋白等共價(jià)結(jié)合，形成乙醛蛋白加和物 (APA)［4］，主要見(jiàn)于肝臟中央靜脈周?chē)?，也是肝損傷最易發(fā)生的區(qū)域。其形成不但改變了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而且造成了蛋白質(zhì)功能異常，如蛋白酶失活、DNA修復(fù)蛋白功能障礙、GSH耗竭、線粒體損傷、氧利用障礙和膠原蛋白合成增加。而且還作為抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)抗體，引起肝細(xì)胞炎癥、壞死及纖維組織增生［5］。

3.2 細(xì)胞因子

3.2.1 白介素 研究表明IL－1、IL－6、IL－8、IL－10、IL－12等在ALD的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。急性酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者IL－1、IL－6水平上升明顯，慢性酒精攝入可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生IL－6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF－β)，酒精可以使IL－6和TGF－β升高2～4倍，認(rèn)為IL－6的升高與酒精性肝炎的嚴(yán)重度和死亡率有關(guān)［6］。IL－12水平與酒精攝入正相關(guān)，對(duì)NK細(xì)胞和T細(xì)胞有直接作用，并可刺激細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞毒、也可促進(jìn)其它細(xì)胞因子(主要是IFN－γ)生成，引起Th1細(xì)胞反應(yīng)。其機(jī)制可能與誘導(dǎo)免疫異常有關(guān)。IL－8是一種中性粒細(xì)胞趨化因子，在ALD發(fā)病中具有介導(dǎo)肝中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和促進(jìn)乙醇誘導(dǎo)的肝損傷作用。

3.2.2 腫瘤壞死因子 (TNF－α)TNF－α在肝臟主要由激活的KuPffer細(xì)胞產(chǎn)生，并作為一個(gè)關(guān)鍵因子參與各種肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展［7］。ALD動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)肝臟有TNF－α mRNA表達(dá)增加，并在細(xì)胞壞死和炎癥發(fā)生前開(kāi)始表達(dá)。它可引起肝細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;可以增加細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)并參與以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);當(dāng)用抗TNF－α抗體可以明顯減輕乙醇喂飼大鼠的肝臟炎癥和壞死病變，證實(shí)TNF－α在ALD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

4 ALD自身免疫反應(yīng)

ALD自身免疫致病的可能機(jī)制是長(zhǎng)期乙醇攝入后肝細(xì)胞能夠產(chǎn)生加和物，可促進(jìn)肝細(xì)胞的功能損傷并破壞細(xì)胞。在肝細(xì)胞代謝過(guò)程中，細(xì)胞衰竭產(chǎn)生的蛋白可能被抗原提呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞等吞噬，蛋白被吞噬后退變?yōu)樾〉亩嚯模鼈円徊糠直惶岢实組HCⅡ類(lèi)分子的細(xì)胞表面。研究表明在長(zhǎng)期乙醇攝入之后肝內(nèi)皮細(xì)胞的捕獲受體功能下降，使這些物質(zhì)脫離肝臟，隨后被黏附，吞噬、降解進(jìn)而表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子，引起輔助性T細(xì)胞，細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞對(duì)這類(lèi)加和物和/或載體蛋白致敏，隨著酒精的進(jìn)一步攝入，肝外實(shí)質(zhì)細(xì)胞將繼續(xù)結(jié)合并降解這些變異的蛋白，引起細(xì)胞活化，黏附分子的上調(diào)，炎性細(xì)胞因子的釋放以及MHCⅡ類(lèi)分子抗原表達(dá)。被釋放的細(xì)胞因子 (TNF－α，IL－1，IL－8等)將引起中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Th細(xì)胞及Tc細(xì)胞的浸潤(rùn)，黏附分子限制于活化的 LECS表面并使血細(xì)胞浸出。此外，通過(guò)MHCⅡ類(lèi)分子提呈的抗原還將誘導(dǎo)Th細(xì)胞釋放更多的細(xì)胞因子進(jìn)而加重炎癥過(guò)程，炎癥細(xì)胞因子將活化Kupffer細(xì)胞和Ito(星狀)細(xì)胞并最終導(dǎo)致纖維化［4］。

酒精及其代謝產(chǎn)物與細(xì)胞蛋白加合物可改變免疫調(diào)節(jié)功能。ALD所致免疫調(diào)節(jié)機(jī)制長(zhǎng)期紊亂可引起體液和細(xì)胞免疫的異常而繼發(fā)肝損傷。在人類(lèi)和動(dòng)物模型中，已有大量證據(jù)證明酒精的攝入改變了免疫反應(yīng)性。但有些免疫異常在ALD的發(fā)病的確切機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。隨著該項(xiàng)研究工作的逐步深入，會(huì)將為ALD開(kāi)辟一條免疫防治新途徑。

［1］ 莊輝．ALD的流行病學(xué) ［J］．中華肝臟病學(xué)雜志，2003，11 (11)：698．

［2］盛傳倫，王少鑫．酒精性肝病與自身免疫［J］．國(guó)外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊(cè)，2003，26(6)，332．

［3］金武丕．大鼠酒精性肝病細(xì)胞凋亡與細(xì)胞色素P4502E1和氧化應(yīng)激的關(guān)系［J］．中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2007，19(7)：419．

［4］TUMA DJ，CASEY C A．Dangerous Byproducts of Alcohol BreakdownFocus on Adducts［J］．Alcohol Res Health，2003，27(4)：285．

［5］LIMSP，BATTA KB B．Calciphylaxis in a patient with alcoholi liverDisease in the Absence of Renal Failure［J］．Clin Ecp Dermatol，2003，28(1)：34．［6］Fjuimoto M．［J］．Alcohol Clin Exp REs，2000，24(4 suppl)：48－54．［7］Herbert MD．［J］．N Engl J Med，2000，343(20)：1467－1476．

R575.5

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1007－8517(2011)05－0057－02

2011.02.19)

王晚連，男，本科，學(xué)士，副教授，藥理教研室主任，研究方向：醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論與臨床。電話：13786238078，e－mail：wwl200591@163.com。