白介素與支氣管哮喘的關系研究進展

馬 超 任少敏

內蒙古醫學院，內蒙古 呼和浩特 010050

白介素與支氣管哮喘的關系研究進展

馬 超 任少敏

內蒙古醫學院，內蒙古 呼和浩特 010050

支氣管哮喘的發生是遺傳與環境共同作用的結果，是一種以氣道高反應性為主要特征的慢性疾病，具有家族遺傳傾向。其確切發病機制目前尚未完全清楚，但免疫反應異常在哮喘的發病過程中的重要作用得到許多學者的一致認同。許多研究證實哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，這種慢性炎癥導致氣道高反應性 (AHR)的增加。細胞因子在該免疫炎癥中的重要性受到普遍關注。細胞因子是炎癥細胞釋放的肽類炎性介質，有調控細胞的生長、增殖和分化，調節細胞的功能，其中白細胞介素 (interleukin IL)是很重要的一類細胞因子，在哮喘發病中有重要意義。

哮喘;白介素;發病機制

在哮喘發病過程中，炎癥細胞在組織中的浸潤 (聚集－激活和釋放)是主要的發病學特征，在此過程中細胞因子起了重要作用。細胞因子是炎癥細胞釋放的肽類炎性介質，有調控細胞的生長、增殖和分化，調節細胞的功能，其中白細胞介素 (interleukin IL)是很重要的一類細胞因子，在哮喘發病中有重要意義。白細胞介素，簡稱白介素，是指在白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，它和血細胞生長因子同屬細胞因子。兩者相互協調，相互作用，共同完成造血和免疫調節功能。白細胞介素在傳遞信息，激活與調節免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用。白介素是由多種白細胞分泌的細胞因子，作用于其他白細胞和多能造血干細胞的生長和分化。目前，報道的已有30余種，其中IL－1～IL－18，表現為Th1功能相對抑制，Th2功能相對亢進。白介素基因多態性與變應性哮喘有一定的關系［1］，Th1細胞主要產生IL－2、TNF－β和IFN－γ，調節免疫抗感染的功能。Th2細胞主要產生IL－4、IL－5、IL－6、IL－10和IL－13，作用于抗體生成和過敏反應。Th1和Th2均能產生IL－3和GM－CSF。在哮喘反應中，IL－3、IL－4、IL－5的反應最為突出。本文將與哮喘發作有密切關系的各種白介素的研究進展綜述如下。

1 IL－1和IL－2

IL－1是第一個被鑒定的，它主要由激活的單核吞噬細胞分泌，還能被其他各種不同的細胞產生，如上皮細胞、內皮細胞、淋巴細胞、炎癥細胞等。目前認為IL－1基因多態性與多種慢性炎癥性疾病有關，具有活性的IL－1可分為兩種亞型：IL－1α和IL－1β。兩者基因結構雖有差異，但活性相似，并作用于同一受體。IL－1α能激活T淋巴細胞表達IL－2，并能誘導多種細胞表達IL－8m RNA。IL－1β能激活氣道上皮細胞產生IL－8，GM－CSF。IL－1β可協同其他細胞因子活化B細胞產生IgE，促進嗜酸性粒細胞產生炎癥介質，增加氣道阻力形成氣道高反應性。哮喘患者氣道平滑肌反應性改變和氣道平滑肌的IL－1β自分泌有關。吸入IL－1后能增加氣道中性粒細胞浸潤，并增強吸入緩激肽引起的氣道高反應。重組IL－1ra在一定程度上抑制過敏原引起的炎癥反應。IL－1還能促進趨化因子的分泌。在哮喘中，IL－1具有廣泛的病理作用，和其他的因子又緊密的聯系，各因子之間相互影響，共同介導炎癥的整個過程。IL－1可能成為哮喘發病的重要細胞因子。在哮喘發作中氣道平滑肌細胞收縮，導致氣道狹窄，引起氣道阻塞，加重缺氧癥狀氣道平滑肌又是重要的細胞因子來源，分泌趨化因子和炎癥細胞、淋巴細胞來共同調控炎癥反應。氣道平滑肌的效應和IL－1有不可分割的關系。在哮喘的發病過程中，IL－1不僅僅影響IL－5、粘附分子、趨化因子的活性，激活炎癥細胞，淋巴細胞，加重哮喘癥狀。IL－1和其他的細胞因子共同作用，在不同的時期，發揮不同的效用，通過COX－2增加前列腺素，和腎上腺素能受體產生相反量的cAMP發揮作用，進一步調控細胞內的信號轉導。IL－1ra作為有效地競爭性拮抗劑，減輕炎癥，改善哮喘癥狀，在治療哮喘中的作用也就更加突出［2］。

IL－2主要由Th1細胞產生的，對嗜酸性粒細胞具有趨化作用。IL－2受體由3個相互獨立的亞單位組成，即IL－2Rα、IL－2Rβ、IL－2Rγ。血清中s IL－2R水平可反映T淋巴細胞的活性程度。T淋巴細胞、NK細胞、B淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞均不同程度表達IL－2受體。IL－2生物學功能必須通過細胞膜上的IL－2R(m IL－2R)介導，才能發揮作用。IL－2在哮喘方面的研究報道較多。Lai等報道，發作期哮喘患者外周血s IL－2R明顯高于正常組，病情緩解s IL－2R有所下降。Park等檢測了肺泡灌洗液 (BALF)中IL－2和s IL－2R濃度，發現有癥狀哮喘患者明顯高于無癥狀哮喘患者和正常對照組，并且IL－2濃度與s IL－2R濃度間存在一定的相互關系。

2 IL－3、IL－4、和IL－5

IL－3、IL－5均是由T淋巴細胞、肥大細胞產生的，目前已知IL－4是IgE合成過程中最重要的調節因子，在支氣管哮喘的發生過程中具有重要作用，IL－4是Th2細胞分泌，在哮喘患者的BALF中，激活的T淋巴細胞可表達IL－3、IL－4、IL－5、GM－CSF的m RNA。IL－3、IL－4、IL－5、GM－CSF促進肥大細胞、嗜酸性粒細胞聚集、激活，IL－4又是激活B細胞使之表達IgE的重要因子之一。Th細胞的IL－4和IFN－γ是哮喘患者血清IgE濃度的一對重要調節因子。IL－4促進B細胞的活化和增殖，誘導IgE的合成，IFN－γ則拮抗IL－4的作用，抑制IgE的合成。有實驗表明，IL－4和IFN－γ產生不平衡與特應患者體內IgE升高關系密切，是導致IgE異常與哮喘發作的重要原因。有研究證實IL－4在疾病中的表達是哮喘發病的重要相關因素［3］;IL－5是調節嗜酸性粒細胞在肺內募集的主要細胞因子，在哮喘發病中起關鍵作用。

3 IL－6、IL－8、IL－9和IL－10

IL－6可由多種細胞分泌，如巨噬細胞、單核細胞、T細胞、B細胞等。IL－6與其它因子共同作用，促進炎癥和免疫反應，如和IL－5共同作用促進IgE合成，誘導T細胞分化。T細胞在哮喘氣道炎癥反應中起中樞作用。研究證明，IL－6參與了哮喘發病過程，而且體內IL－6水平在一定程度上可以反映氣道內嗜酸性細胞活化和氣道炎癥的程度。IL－8來源較為廣泛，除主要來源于人血液單核細胞和組織巨噬細胞外，淋巴細胞、中性粒細胞、內皮細胞和成纖維細胞等在IL－1、TNF－α、PHA和LPS等誘導劑作用下，均能合成并釋放一定形式的IL－8。IL－8對中性粒細胞、T淋巴細胞、嗜堿性粒細胞具有強烈的趨化作用，并可激活中性粒細胞釋放各種炎性介質。據報道，哮喘患者的痰液、BALF中的IL－8較正常者明顯增高。

IL－9是由CD4+Th2細胞分泌的多效性的細胞因子，在機體的免疫應答中具有多種免疫調節作用，可作用于參與哮喘發病的多種炎癥細胞，是一種具有重要的潛在臨床應用價值的細胞因子，IL－10主要由單核巨噬細胞、T細胞、B細胞產生。研究表明，IL－10通過抑制多種因子如TNF、IL－4、IL－5等的分泌、減少IgE產生、提供機體對過敏原的耐受性等途徑減輕哮喘的過敏炎癥，IL－10能抑制多種細胞合成其他細胞因子，對哮喘治療、轉歸具有重要意義。哮喘患者BALF中IL－10濃度明顯低于正常人，同時又發現哮喘患者外周血單個核細胞 (PBMC)無論刺激與否，其合成及釋放IL－10的量均低于正常人。實驗研究證實，支氣管哮喘發作期和緩解期患者IL－10均減少，IL－10水平和IgE含量的變化呈負相關，提示IL－10水平的下降與支氣管哮喘發作密切相關，并且其水平隨著病情發作與緩解而波動，可作為臨床支氣管哮喘病情監測的重要指標［4］。

4 其他

IL－7對細胞擴增有潛在激活作用。IL－12在參與哮喘的發病過程中起著重要的作用，Naseer等觀察到過敏性哮喘患者呼吸道活檢組織中IL－12m RNA的表達較正常人水平顯著降低，說明哮喘患者體內IL－12的產生分泌不足，變應原以CD4+T細胞的IL－12m RNA表達的抑制、減少IL－12與其受體的結合，也促進了哮喘的發病。

文獻報道，IL－13與哮喘的發生發展密切相關，IL－13強烈抑制由細菌脂多糖 (LPS)誘導的單核細胞分泌IL－6、IL－1β、TNF－α、IL－8。IL－13基因對兒童哮喘有重要影響［5］;IL－15刺激外周血中T細胞增殖以及B細胞增殖和分化。IL－15聯合其他單核－巨噬細胞來源的細胞因子，如IL－12，可高效地增強NK細胞的細胞毒性和產生細胞因子，如IFN－γ的能力，這種協同作用在體內可能更為重要。NK細胞在宿主抗病毒感染方面起主要作用，提示應用IL－15可高效增強宿主的免疫力，從而減少哮喘的發病次數。

IL－16作為一種淋巴細胞趨化因子，參與了支氣管哮喘發病極早期的調節，其調節時段早于IL－4、IL－5、IL－3等其他細胞因子，在引起氣道內CD4+T細胞、嗜酸性粒細胞、單核巨噬細胞的趨化和活化中發揮重要作用，參與哮喘氣道炎癥形成。

IL－17是由活化的CD4+、CD45RO+記憶T細胞產生的一種細胞因子。IL－17在體外能激活支氣管哮喘患者的成纖維細胞 (FB)、巨噬細胞產生并分泌一系列與氣道重構有關的細胞因子，如GM－CSF、TNF－α、IL－1β等，是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因素，可能參與哮喘發病與氣道重構。實驗證實，哮喘急性發作時，氣道炎癥中炎性細胞之一的中性粒細胞在氣道中大量聚集可能與細胞因子IL－8及IL－17的作用密切相關。

IL－18可誘導IFN－γ的產生，是一種與IL－12作用相似的細胞因子，與IL－12協同作用可誘導產生IFN－γ，對其他細胞因子也有重要調節作用，從而產生多方面的生物學作用。

5 與IL相關的哮喘治療

IL－1受體抗體能降低哮喘豚鼠氣道高反應和嗜酸性粒細胞在氣道內聚集，并降低BALF中TNF－α生物活性。糖皮質激素 (CS)在轉錄水平上抑制IL－5合成，抑制氣道上皮細胞、成纖維細胞合成GM－CSF、IL－6、IL－8，可誘導效應T淋巴細胞合成大量IL－10，以抑制炎癥反應，抑制淋巴細胞釋放IL－2，還可通過阻斷肥大細胞膜上的腺苷A2b受體與磷脂酶之間的信息傳遞而抑制肥大細胞產生IL－8。Roinson等研究發現，潑尼松能抑制哮喘患者BALF細胞IL－4、IL－5的基因表達。Ribeiro等報道地塞米松可取消γ IL－8誘導的中性粒細胞游走，也可通過發現IL－8受體的競爭性或競爭性阻斷IL－8與受體結合，從而抑制其生物學作用。磷酸二酯酶抑制劑可明顯抑制IL－8對嗜酸性粒細胞的趨化作用。高濃度的茶堿能抑制淋巴細胞釋放IL－2。氯化銨能改變中性粒細胞內的酸性環境，阻斷IL－8受體的再循環，抑制IL－8的炎癥活性。環孢素A可抑制多種細胞因子的m RNA的表達及炎癥介質從炎癥細胞釋放。

［1］陳建平．支氣管哮喘與白介素基因多態性研究現狀［J］．重慶醫學，2010，39(9)：1139～1141．

［2］徐峰．白介素－1參與支氣管哮喘的相關機制［J］．國外醫學呼吸系統分冊，2002，22(6)：297～299．

［3］彭華．陳勇挺等，白介素4與白介素12在變應性鼻炎、哮喘和特應性皮炎中的表達及意義［J］．廣東醫學，2010，31(6)：727－728．

［4］周珍文，劉玉琳，等．IL－4、IL－10與支氣管哮喘的相關性研究［J］．中華微生物學和免疫學雜志，2001，21卷 (增刊)：117－118

［5］華麗，鮑一，等．IL－13基因和β2－AR基因單核苷酸多態性與兒童哮喘的關系［J］．臨床兒科雜志，2008，26(1)：30－32．

R562

A

1007－8517(2011)05－0025－02

2010.12.27)