線粒體動態變化與線粒體質量控制：運動的適應與調節

張子怡 張勇

天津市運動生理與運動醫學重點實驗室，天津體育學院健康與運動科學系（天津 300381）

已知線粒體是一種具有高度動態結構的細胞器，在細胞的不同生命時相、生理過程和環境條件下，線粒體的形態、數量和質量，具有高度可塑性，各種生理刺激都會調節線粒體的自噬［1］、融合與分裂［2-5］、移動與分布［6］以及合成［7］。

線粒體不僅是細胞能量與物質代謝的中心，也是運動中能量代謝的調控中心，其本身也是多種重要細胞信號轉導通路的調控平臺和整合中心。氧化磷酸化過程中產生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）不僅參與調節線粒體的能量代謝，還對調控基因轉錄、激活應激信號激酶和調節氧化還原激酶活性等有重要作用。線粒體是細胞中另一重要的“鈣庫”，它控制著細胞凋亡和壞死的級聯作用。因此，線粒體以多種方式和途徑調控細胞的功能（維持細胞內環境的穩態）［8］。正是由于線粒體具有眾多的重要功能，其功能障礙將不可避免地對細胞產生不良影響，導致各種疾病的發生。

已知過量的ROS可損害線粒體的完整性。ROS誘使蛋白修飾、引起脂質過氧化和線粒體DNA直接損傷。功能性失調的線粒體將出現無用的ATP水解和氧化應激程度增加；并且，若出現更廣泛線粒體損傷可能導致內膜的膜電位耗散，誘導促凋亡蛋白的釋放，引發細胞死亡［9］。因此，嚴格地調控氧化磷酸化作用和監控呼吸鏈的功能，對維持線粒體DNA（m tDNA）的完整性和限制線粒體的損傷至關重要。

1 對抗線粒體損傷的細胞防御機制

細胞擁有復雜而精細的系統，以對抗各種影響線粒體完整性的“攻擊”。第一道防線是由一個高度保守的細胞器內蛋白水解系統提供，這個系統對線粒體內蛋白質的質量控制（quality control，QC）實施監控［10］。分子伴侶和能量依賴式蛋白酶監測線粒體蛋白質的正確折疊和組裝，并選擇性地從線粒體去除多余及受損的蛋白質。第二道防線是在細胞器水平上，為細胞提供一群具有動態性質的、足夠數量的線粒體。已損傷的線粒體可以與鄰近的、完整的線粒體融合，并恢復其功能。對于質量控制而言，分配是線粒體動態調節元件中一種重要的作用［11］。然而，嚴重損傷的線粒體將削弱其融合作用，并導致線粒體的碎片化，最終這些碎片化的線粒體通過自噬過程（也稱為線粒體自噬，mitophagy）被有選擇性地清除［12］。 線粒體自噬防止受損線粒體中促凋亡蛋白的釋放。與自噬的細胞保護功能相一致的是，若線粒體自噬被誘導，細胞凋亡將被抑制 ；反之亦然［13，14］。

2 線粒體形態與結構的動態平衡

在活體細胞內線粒體不斷地進行著分裂和融合［15，16］，除胚胎發育等特定時期外，可觀察到細胞內線粒體融合是一個連續而廣泛的過程。如在細胞周期中，G1期線粒體以網絡化為主，S 期則呈現片斷化的分散結構。由于線粒體的半壽期一般在7~10 天左右，在細胞內線粒體也在不斷地降解和生物合成，這兩者的動態平衡，使得細胞內能維持相對恒定的線粒體數量“閾值”，以保障生理功能對能量的需求。這些動態的形態變化不僅對維持呼吸活性和線粒體DNA是必需的，對胚胎發育、神經的可塑性、細胞凋亡或者鈣離子信號通路等細胞事件的控制也非常必要［17］。

3 線粒體的動態變化與質量控制

極其頻繁的線粒體融合與分裂活動服務于細胞自身的保護機制，這種相互拮抗的細胞功能導致線粒體在細胞中形成網狀結構，線粒體形態上表現為從分散的橢圓形（粒形）或長管狀（線形）到網絡結構之間，保持著此消彼長的動態平衡，這使得線粒體能夠適應不同的生理需求。線粒體這種持久的形態和結構的動態變化受控于正常功能線粒體的精密重構，其極易受到細胞內外環境的影響。

線粒體內、外膜的融合與分裂受控于保守的蛋白裝置［2，4，11］。至少存在 5 種 dynamin 相關 GTP酶介導線粒體的融合與分裂：Mfn 1/2和OPA1分別控制線粒體外膜與內膜的融合；Fis1 和Drp1觸發線粒體的分裂。一方面，融合使得完整的線粒體與損傷的線粒體之間內容物混合，替換已經損傷的物質，如突變的m tDNA，促進同一細胞內線粒體群體的完整性和同質性。與線粒體融合的保護功能相一致的是，在由于缺乏OPA1或Mfn 1/2導致融合功能缺陷的小鼠成纖維細胞中發現線粒體呼吸功能下降［18，19］。另一方面，線粒體分裂可以隔離線粒體中不可逆轉的損傷，具有融合缺陷的線粒體通過自噬作用被清除，并且線粒體的融合與分裂過程受到高度嚴密的調控。

大量研究證實，線粒體形態和結構的動態變化深刻地影響著細胞的能量代謝、發育、凋亡、衰老、m tDNA復制等生命活動以及疾病發生等病生理過程［6］。例如，線粒體內膜上OPA1功能的缺失將影響線粒體內膜的融合與線粒體內脊的形態，以至于產生顯性視神經萎縮疾病［20］；線粒體外膜上的Mfn2基因突變將導致遺傳性感覺運動神經病［21］。此外，在肥胖大鼠或人體骨骼肌中，線粒體網絡化程度顯著下降，呈現出碎裂或斷裂狀，并且Mfn2 mRNA水平以及蛋白含量顯著性降低；由于骨骼肌中Mfn2下調導致線粒體ΔΨ、質子漏、葡萄糖有氧代謝以及細胞呼吸速率明顯減少。推測：Mfn2可能參與維持呼吸鏈復合體中某些組分的最大活性及其穩定性，從而影響氧化磷酸化的效率［22］。有研究表明，線粒體過度分裂將損害其能量代謝，融合與分裂的動態平衡能力的下降直接導致細胞能量代謝紊亂，引發代謝疾病［23，24］。

線粒體融合和分裂的關鍵蛋白在細胞凋亡調控中起重要作用，這些蛋白變異或者異常表達都會引發神經細胞功能紊亂［25，26］。有報道顯示，Drp1缺陷使擴大的線粒體聚集在細胞核周圍，從而導致神經細胞內線粒體分布不當，妨礙軸突和突觸的形成，能量低效輸出，降低鈣離子緩沖作用和突觸小泡的形成［27，28］。線粒體分裂將極化的線粒體片段分離，細胞內功能紊亂的線粒體與具有呼吸活性的線粒體分開，然后被自噬作用清除［29-31］。最近研究表明，引發帕金森病的基因產物——PTEN誘發的線粒體蛋白激酶1（PINK1）和細胞泛素E3連接酶調控線粒體自噬［32-34］。由于認為線粒體分裂與自噬相關，利用Drp1的顯性負性突變體或者Drp1-GTPase mdivi-1的特異性抑制劑來抑制線粒體的分裂會引發Parkin-PINK1依賴性的線粒體自噬［35］。這表明，線粒體的融合與分裂很可能直接參與了線粒體質量控制。

Benard等研究表明，在缺乏Drp1蛋白的細胞中，線粒體質膜的流動性、呼吸鏈復合體的活性以及線粒體網絡結構均受到明顯損傷。并且，生長于葡萄糖介質中的細胞增殖能力迅速下降。然而，生長于半乳糖介質中的細胞很快死亡［36］。這說明，在此類細胞中線粒體的氧化磷酸化功能缺失，無法有效為細胞提供能量，線粒體的分裂作用對于線粒體的能量代謝功能是不可或缺的，換句話說，正常的線粒體分裂與融合的動態變化直接影響線粒體的氧化磷酸化功能。并且，使用高濃度的魚藤酮和CCCP處理MRC5成纖維細胞后，發現線粒體ΔΨm（線粒體內膜膜電位）下降、胞漿中ROS濃度升高以及破壞線粒體網絡形態［36］。這說明，線粒體能量代謝功能的缺失能夠直接影響線粒體的網絡結構，而線粒體氧化磷酸化功能與線粒體形態之間存在著直接的相互關系。

線粒體動力學或者質量控制系統的破壞會導致受損線粒體的積累并引發細胞內環境的紊亂并導致細胞死亡［37］。線粒體融合缺陷可以影響機體的生長發育，哺乳動物線粒體融合蛋白的突變可引起胚胎死亡。衰老伴隨以氧化磷酸化功能降低和ATP合成減少為特征的線粒體功能下降，線粒體融合與分裂速率的轉變可能提供一個新的角度來解釋衰老的機理［38］。

4 肌肉收縮、ROS產生與線粒體融合分裂

大量研究證實，運動既是預防代謝性疾病、退行性疾病和衰老發生的有效方法，也是一些疾病的輔助治療手段。然而，其中的分子機理并未得到詳細的闡明。運動能否有效和多層次地促進線粒體質量控制，改善線粒體功能呢？現在還無法全面、深刻地回答運動對線粒體質量控制的調節作用。但是，線粒體的形態結構、數量和質量具有高度可塑性，各種生理應激都能充分地調節線粒體的可塑性。例如，耐力訓練和一次急性運動可以增加骨骼肌線粒體的蛋白含量以及遺傳物質的數量，誘導骨骼肌線粒體生物合成［39］。從這個角度分析，運動能夠對線粒體產生短暫的“急性效應”和長期的“慢性效應”。也就是說，一次足夠運動負荷的肌肉收縮將能夠調節線粒體在基因表達、能量代謝、形態結構以及蛋白激酶等方面產生“應答性反應”，以適應外環境的生理刺激；而長期的適當的運動應激則可使這種“應答性反應”轉化成“適應性變化”。

就運動應激與線粒體形態結構的相關基因表達而言，Cartoni等發現，一次中等強度運動即可增加人體骨骼肌線粒體融合基因的轉錄及其蛋白含量［40］。Garnier等報道，經過長期有氧運動訓練的健康個體骨骼肌線粒體的氧化磷酸化能力、調控線粒體形態的Mfn2以及Drp1 基因的表達水平明顯增加［41］。本研究小組的實驗也獲得了運動誘導骨骼肌線粒體融合與分裂基因轉錄水平變化的直接證據，線粒體能量代謝耦聯效率能夠適應機體的能量需求作出快速應答反應，急性運動初期線粒體合成ATP速率加快，線粒體呼吸鏈的電子傳遞能力始終能夠滿足氧化磷酸化耦聯合成ATP的要求［42］。另有研究提示，線粒體融合受抑制而趨向分裂有利于使線粒體在單位時間內合成更多的ATP［43-48］，以滿足工作細胞對能量的需求。運動后Mfns增加的結果可能通過多種途徑使細胞內線粒體的功能得到改善，一方面可以提高上述呼吸鏈復合體某些亞單位的表達，使氧化磷酸化系統相關酶的活性增加從而提高線粒體氧化磷酸化能力，使機體ATP合成能力加強。另一方面，如前所述，Mfn2的上調將提高細胞內的氧耗，這主要是通過增加葡萄糖氧化率，從而導致物質代謝的產物增加，進一步推動線粒體呼吸功能的提高，增加氧耗，提高線粒體能量代謝效率。運動可以誘導線粒體生物合成，使轉錄共激活因子PGC-1α表達增加并對下游基因產生調控作用。Soriano等的研究表明PGC-1α參與調控Mfn2 的表達［40，49］。

結合本研究組對運動與線粒體的生物合成、動態變化等方面的研究結果，我們認為：所謂“急性效應”，是指在急性運動應激過程中，線粒體迅速增強其能量轉換速率，以適應細胞對能量的快速需求；與此同時，ROS大量增加，其最直接的“急性效應”可能依賴于下游的線粒體能量轉換的級聯反應（energy transduction cascades），誘導了線粒體的分裂過程，使線粒體得以在細胞內重新分布，而盡可能保持ATP合成速率以適應工作細胞對能量的需求和利用，這一調節過程將產生基于線粒體分裂-融合動態平衡的運動能量代謝適應［50］。

已有實驗結果表明，在以線粒體為中心的運動能量代謝過程中，ROS可直接影響線粒體能量代謝，但也可能作為細胞信號分子參與誘導線粒體分裂與融合基因的轉錄，通過影響線粒體結構和重構的動態平衡，進一步對線粒體能量代謝發揮調節作用。

線粒體動態平衡與ROS的關系目前存在不同的觀點，Pletjushkina等證明，使用呼吸鏈抑制劑（抑制復合體I和III）誘使HeLa細胞和成纖維細胞核周圍的線粒體處于氧化應激狀態，導致線粒體分裂；使用特異的線粒體抗氧化劑（mitoQ）則抑制這種現象發生［51］。Yu等觀察到，使用高葡萄糖誘導大鼠肝細胞和成肌細胞ROS過量生成伴隨著線粒體快速分裂。但在高糖條件下用解偶聯劑FCCP降低線粒體膜電位以防止ROS增加仍可觀察到線粒體分裂發生，表明導致線粒體分裂不一定是因為ROS的增加。抑制線粒體分裂或促進線粒體融合可以防止ROS的過量產生，研究者認為，高葡萄糖誘導線粒體呼吸增加以及ROS過量生成過程中，由分裂導致的線粒體碎片化是一個必然事件［52］。研究發現抑制線粒體融合蛋白Mfn2表達可使呼吸復合體Ⅰ的NDUFA-9亞單位活性降低，從而使ROS產生增多［53］。而誘導Mfn2表達可防止高糖條件下的ROS產生，但具體機制尚不清楚，可能因為融合使線粒體之間的物質交換加快，使處于“不良”狀態或受損線粒體的功能得到改善［52］。

在增齡和耐力訓練適應過程中，ROS對線粒體融合與分裂的動態變化具有什么生理作用呢？本研究小組的實驗結果顯示：增齡過程中大鼠骨骼肌線粒體容易受到氧化損傷，骨骼肌線粒體融合蛋白的轉錄水平和蛋白含量均減少，而分裂蛋白的轉錄水平和蛋白含量均增加（未發表數據）。這提示：增齡過程中ROS生成超過抗氧化能力的提高，才致使過量的ROS不能及時清除而隨增齡顯著增加，ROS對線粒體的破壞作用遠遠超出了H2O2所具備的信號分子的作用，因此大鼠增齡過程中線粒體動態平衡被打破，動力學變化趨向分裂，網絡化程度降低。有研究報道，氧化應激時線粒體由網絡化趨向單個分裂可能使受損的線粒體與完好的線粒體分離開來，當受損的線粒體未被修復則發生濃縮并被吞噬體吞噬清除，因此線粒體分裂使細胞對過多的ROS產生起保護作用，這個現象稱作“線粒體凋亡”［54，55］，內源性ROS產生過多引起的線粒體分裂現象可能是細胞的一種應激保護機制［56］。但是，耐力訓練可以顯著改善線粒體氧化還原狀態，降低ROS水平，提高抗氧化能力；經過有氧耐力訓練的大鼠骨骼肌線粒體融合與分裂蛋白的轉錄水平和蛋白含量均增加（未發表數據）。這提示：有氧耐力訓練通過顯著提高機體的抗氧化能力，降低了氧化還原的應激狀態，也就減小了ROS對線粒體的破壞作用，從而凸顯出H2O2所具備的信號分子的作用，調節相關基因轉錄。由此，我們認為：長期耐力訓練過程中，基于抗氧化能力的提高，大鼠骨骼肌線粒體ROS周期性地持續發揮信號分子的作用，它可能參與誘導線粒體分裂和融合基因表達，線粒體結構的動態平衡不斷地進行著“破壞”－建立－“破壞”的周期性循環，最終產生生理適應性，改善機體代謝效率。

因此，所謂“慢性效應”，是指在相對于急性運動應激的長期慢性運動適應過程中，ROS通過其信號分子作用，持續、繼發地激活下游的信號傳導級聯反應（signal transduction cascades），啟動細胞核編碼的線粒體基因的轉錄，通過上調融合蛋白促進線粒體的融合，并可誘導線粒體的適應性變化，這一調節過程將建立基于新的基礎上的線粒體融合-分裂動態平衡的運動能量代謝適應［50］。

5 小結

能量需求旺盛的組織如骨骼肌、心肌線粒體的網絡化程度非常高，表明網絡化結構及相關蛋白參與調控線粒體能量代謝。線粒體過度分裂將損害其能量代謝，其融合與分裂的動態平衡能力的下降直接導致細胞能量代謝紊亂，引發代謝疾病。如何預防在增齡退行性改變和衰老過程中肌肉線粒體合成數量減少和保持線粒體的正常能量轉換功能，對延緩肌肉退行性改變和機體的衰老至關重要。研究線粒體融合與分裂的動態變化在運動性適應中的作用，使我們從線粒體形態、結構及其重構的動力學角度了解線粒體與細胞能量代謝的關系，從而更加全面和深入地認知運動的健康適應性作用，也將為尋找運動防治代謝性疾病、退行性疾病和衰老的明確靶向提供重要理論依據。

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