SH2B銜接因子蛋白l(SH2B1)研究進展

錢麗娜,張春雷,房興堂,陳 宏＊,2

(1.徐州師范大學細胞與分子生物學研究所,江蘇 徐州 221116;2.西北農林科技大學動物科技學院/陜西省農業分子生物學重點實驗室,陜西 楊凌 712100)

SH2B銜接因子蛋白l(SH2B1)研究進展

錢麗娜1,張春雷1,房興堂1,陳 宏＊1,2

(1.徐州師范大學細胞與分子生物學研究所,江蘇 徐州 221116;2.西北農林科技大學動物科技學院/陜西省農業分子生物學重點實驗室,陜西 楊凌 712100)

SH2B銜接因子蛋白1(SH2B1,原名SH2-B)作為一種信號接頭蛋白,在調控脂肪儲存、糖的利用、能量平衡和體重的眾多信號分子中起著一個關鍵蛋白的作用。本文綜述了SH2B1結構、分布以及功能,并且介紹了SH2B1與瘦素信號轉導和肥胖的關系、SH2B1在其它疾病上的研究現狀,并對其前景做了展望。

SH2B1;信號接頭蛋白;瘦素信號轉導;肥胖

Liangyou Rui和他的研究小組在2009年2月發行的《Journal of Clinical Investigation》雜志上報道了新發現的蛋白并取名為 SH2B1。SH2B1是S H2B家族的成員,SH2B是一類含有S H2和PH結構域的信號接頭蛋白,在生長發育、代謝平衡和免疫調節等諸多方面發揮著重要的調控作用[1]。利用多種遺傳、飲食和激素技術發現SH2B1能調節代謝信號分子瘦素(leptin)和胰島素(insulin)活性、調節來自食物的能量利用,調節身體體重。此外,SH2B1還能緩解高脂飲食對身體體重的影響。

1 SH2B1的結構與分布

S H2B1基因長約6.1 kb,它編碼的蛋白質包含有SH2和PH結構域。SH 2B1是S H2B信號蛋白家族(SH2-B,APS,LNK)的新成員,與適配子蛋白APS和LNK組成一個新的適配子家族[2]。S H2-B,APS,LNK現在分別被命名為S H2B1,S H2B2,S H2B3[3]。

S H2B1是酪氨酸激酶受體A(TrkA)與細胞膜相連的結合蛋白,屬保守的接頭蛋白,主要介導含有酪氨酸磷酸化的信號轉導途徑[2]。S H2B1是采用雙酵母雜交篩選系統分離鑒定得出,存在于大量的組織和細胞中,包括下丘腦、肝臟、肌肉、脂肪組織、心臟、胰臟[4]。S H2B1由m RNA選擇性剪切形成四種不同形式的亞基(α,β,γandδ),他們擁有共同的N端,包括PH和SH2結構域,但C端結構卻不同[5]。由于這四種亞基均有相同的PH和SH2結構,預測它們會有相似的功能[3]。α和δ亞型主要存在于腦、胸腺、骨骼肌、腎、脾、肺、睪丸及發育初期的胚胎組織中,心臟和卵巢組織中只有少量表達,其中除睪丸組織外,其它組織中δ亞型的表達量均大于α亞型;β和γ亞型主要在卵巢和心臟中表達,在其它組織中只有少量表達,同樣存在β亞型的表達量大于γ亞型[6,7]。

2 SH2B1的生物學功能

SH2B1不僅參與胰島素敏感性和血糖平衡的調節,增強神經生長因子(NGF)誘導的神經分化[9],且它還是調節能量代謝和體重的主要蛋白之一。已有研究發現,SH2B1基因敲除小鼠可以導致病態肥胖和2型糖尿病[7,8]。除此之外,SH2B1還可以通過與胰島素樣生長因子1(IGF-1)受體結合,在IGF-1介導的生殖通路中發揮作用[10]。

腦中的SH2B1主要負責控制肥胖[11]。有研究表明,下丘腦內的SH2B1利用胰島素受體底物1(IRS1)和胰島素受體底物2(IRS2)對瘦素的反應來激活酪氨酸激酶2(JAK2),啟動磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號通路,增強瘦素的敏感性,從而調控身體體重,胰島素敏感性和糖代謝平衡[7,8,12]。在脂肪組織中,S H2B1的β亞基(SH2B1β)以一種細胞自主的方式來調節脂肪細胞的分化。有研究顯示,在3T 3-L1鼠源前脂肪細胞的分化過程中SH2B1β呈現表達量進行性增加,促進細胞中脂滴的積累以及脂肪分化轉錄因子 PPA Rγ、C/EBPα的表達[13]。但是SH2B1四種不同形式的亞基在不同組織中對糖代謝和能量代謝的作用尚未完全明確[8],有待于進一步的研究。

3 SH2B1基因的研究現狀

3.1 SH2B1與瘦素信號轉導和肥胖的關系

在瘦素信號轉導過程中SH2B1起正性調節作用。S H2B1能在細胞膜下和細胞核間移動,通過其S H2結構域結合不同的分子并促使其發出信號[14]。特別地,它能結合多種酪氨酸激酶分子,包括作為胰島素的受體分子和循環在腦及身體中的生長因子。它最重要的結合配體之一為JAK2,每當瘦素分子結合到細胞,JAK2都激活。已有研究表明,SH2B1與瘦素激活的細胞信號蛋白JAK2相互作用,維持機體的正常能量代謝和體重。

有研究表明,SH2B1基因缺失后,JAK2/IRS2信號通路轉導受抑制,瘦素下游靶分子下丘腦神經肽Y(NPY)表達水平可能因此而增加,阿片黑素促皮質激素原(POMC)表達水平因此而降低,致使小鼠食欲增加和/或能量消耗減少,進而體重增加[15]。除此之外,還有可能導致代謝綜合征(多食,高血糖,高瘦素血癥和高胰島素血癥,以及脂肪肝),這是與肥胖緊密相聯的。另外,瘦素信號轉導通路的關鍵分子JAK2除受SH2B1的正性調節外還受內源性負性調節分子蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和細胞因子信號轉導抑制因子3(SOCS3)的作用[16-18]。因此缺失SH 2B1基因后,SH2B1對JAK2正性調節作用消失,致使瘦素信號通路平衡被打破,下丘腦瘦素信號通路JAK2/IRS2轉導降低或受抑制、瘦素的敏感性降低(瘦素抵抗)進而引起瘦素調節體質量功能障礙[15]。瘦素抵抗在大多數肥胖動物中與能量攝入的增加和能量消耗減少相聯系。雖然S H2B1基因既增加能量攝入和也增加能量消耗,然而,能量攝入仍然多于能源開支,從而導致肥胖。

脂肪細胞分化是正常體內脂肪貯存的生理基礎,也是肥胖發生的病理基礎,有效調控脂肪干細胞的分化進程,將有助于肥胖及其并發癥的防治。有研究表明,S H2B1的β亞基(SH 2B1β)參與調控脂肪細胞分化[19,20],如果阻斷或去除SH 2B1β,將導致脂肪干細胞分化為成熟的脂肪細胞困難及妨礙脂肪細胞中脂質的累積。

3.2 SH2B1在其他疾病方面的研究

國內學者齊金萍等發現,在支氣管哮喘小鼠的肺內炎性細胞、氣道上皮及外膜部位SH2B1β表達明顯增強[21],說明SH2B1β可能在神經生長因子(NGF)作用下參與了哮喘發病。還有報道,在局灶性腦缺血再灌注大鼠頂葉皮質SH2B1β被誘導而表達量增加。SH 2B1β為NGF信號轉導通路上的一個重要信號蛋白,可能參與NGF對缺血神經元的修復過程而起到重要的保護作用[22]。

SH2B1參與糖尿病、肥胖及肥胖相關的代謝綜合征、哮喘的發病等都表明,SH2B1可能是一種細胞周期正性調控因子,可促進細胞增殖。有實驗研究發現,SH 2B1在結腸息肉、結腸腺瘤和結腸癌組織中表達逐步增強,可能是結腸癌變的早期事件[23]。SH2B1在結腸癌變過程中異常活化,通過促進結腸癌細胞異常增殖可能是參與結腸癌變的重要機制之一,這為結腸癌的發病機制研究提供了一個新的實驗證據和理論基礎,為尋找結腸癌的早期診斷和治療的分子靶標提供了一個新實驗依據。

3.3 SH2B1在牛上的研究進展

目前,國內外對SH2B1基因的研究主要集中于人與小鼠上,而在牛上的研究還很少。在探討SH2B1基因在牛生長發育等方面的作用中,楊明娟[24]等采用PCR-RFLP、基因測序等技術分析了中國地方黃牛品種南陽牛的SH2B1基因的遺傳變異及其與生長性狀的關系。其研究結果發現SH2B1基因第2795bp處存在G>A的錯義突變,相應的氨基酸由Ala突變為 Thr。關聯分析顯示,該突變位點與生長性狀顯著相關,可作為中國黃牛體尺、體重和日增重選擇的分子育種候選標記。

4 SH2B1基因的應用前景

SH2B1與脂肪生成,糖利用,能量代謝有關,SH2B1的過表達還與多種疾病的發生密切相關。因此,對SH2B1分子作用機制的深入研究有利于能量代謝的調節和一些疾病的防治。在探討SH2B1代謝調控機制在分子功能上的進化特征方面,劉勇研究組博士生宋威等的研究結果與芮良優研究組的研究結果比較后得出結論,SH2B1對胰島素信號轉導、生長與代謝的調控具有高度的功能保守性,而對氧化應激與壽命的調控發生了功能上的進化演變。這說明該基因在生長與代謝調控方面起著重要的作用。因此,我們可以將SH2B1基因作為家畜分子育種的候選基因進行研究。目前已有實驗證明S H2B1基因可作為中國黃牛體尺、體重和日增重選擇的分子育種候選標記。目前,功能基因的克隆測序、定位和基因多態性與生產性能的相關性分析以及分子系統進化的研究己成為動物遺傳育種的熱點之一。現今對牛SH2B1基因多態性及其與生產性能的相關性研究還比較膚淺,應用于標記輔助選擇還須進一步研究。在今后的研究中,可以通過對S H2B1基因進行克隆表達來驗證該基因的功能,若該基因確實與牛的生長性狀相關,則可以采用轉基因技術來將其應用于生產實踐中。

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The Research Progress of SH2B Adapter Protein 1

QIAN Li-na1,ZHAN Chun-lei1,FANG Xing-tang1,CHEN Hong＊1,2

(1.Institute of Cellular and Molecular Biolog y,Xuzhou Norma lUniversity,Xuzhou,Jiangsu 221116;2.College of AnimalS cience and Technolo gy,Northwest A&F University,Shaan xi Key Laboratory of Molecular Biology for Agriculture,Yang ling,Shaan xi 712100)

As a signaling adapter protein,SH2B adaptor protein 1(SH 2B1;originally named SH2-B)plays a key role in the regulation of fat storage,sugaruse,energy balance and bodyw eight among the many signaling molecules.This paper review ed the structure of SH2B1,as well as distribution and function,and introduced the relationship between SH2B1 and leptin signal transduction and obesity,and the research status of SH2B1 on other diseases,also the prospect of SH2B1 was put forward.

S H2B1;adaptor protein;leptin signal transduction;obesity

S813.1

A

1001-9111(2011)02-0054-03

2011-01-11

2011-01-12

本研究由國家自然科學基金(No.30972080)、國家支撐計劃(No.2008ADB2B03-19)、國家轉基因重大專項(No.2009ZX08009-157B,2008ZX08007-002,2009ZX08007-005B-07),現代肉牛產業技術體系專項(No.Nycytx-38)項目,江蘇省普通高校研究生科研創新計劃(CX 09S-044Z),徐州師范大學研究生科研課題重點項目(09YLA 006)資助。

錢麗娜(1985-),女,在讀碩士生,研究方向:動物分子生物學。

＊通訊作者:陳宏(1955-),男,陜西西安人,教授,博士生導師,研究方向:生物技術與動物育種。