肺癌的預見性化學治療

李 羲

在肺癌治療方案的選擇中，依據細胞類型、臨床分期等臨床特征制訂的肺癌治療策略，是公認的肺癌治療基本標準之一。它比單純依據臨床經驗制訂的肺癌治療策略更科學、更合理、也更有效。但客觀事實告訴我們，以大樣本臨床資料而確立的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)“規范化療”的客觀有效率僅為20% ～30%。肺癌的總體5年生存率不足15%［1］。同一細胞類型的肺癌對同一化療方案療效的個體差異很大。其中，腫瘤細胞耐藥是主要問題之一。如何發現肺癌細胞的耐藥性，進行肺癌的預見性化學治療，是臨床亟待解決的一個重要問題。

預見性化學治療屬于個體化治療范疇。個體化治療就是根據每一位肺癌患者的疾病特點制訂針對性治療方案。其首要目標是用各種方法獲得肺癌治療獲益人群的準確信息并指導臨床治療。同時，根據治療反應評估和修正治療方案，最終實現療效的最大化和不良反應的最小化。新近的一些研究顯示，通過檢測一些指標，可以判斷肺癌細胞對哪些藥物耐藥。這將有助于設計個體化的化學治療方案。

P糖蛋白(P-gp)是1976年發現的一種能量依賴性藥物輸出泵。當化療藥物靠濃度梯度到達細胞后與P-gp結合，導致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)結合區活化，此時其核苷酸結合位點與ATP結合，ATP隨即水解為二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)釋放能量，在Mg2+作用下使P-gp形態發生變化，在藥物尚未發生細胞毒作用時即被轉至細胞外，使細胞內藥物濃度降低，于是，作用到藥物靶位細胞核上的藥物濃度相對降低而產生多藥耐藥性(multidrug resistance，MDR)。

研究表明，P-gp的表達與初治小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者化療效果相關，高表達與低表達P-gp的患者療效有明顯差異。P-gp在SCLC的表達與癌細胞耐藥性、藥物的選擇、患者的預后有顯著相關性。

對50例IIIb或IV期NSCLC患者的肺活檢標本，應用免疫組織化學方法檢測P-gp表達，同時在完成以紫杉醇為基礎的化療的第3個月后通過臨床與影像檢查評價化療效果。結果顯示，28例P-gp表達陰性的肺癌化療反應良好(100%)，22例P-gp表達陽性的肺癌15例(68%)化療反應差(P＜0.05)。對化療的反應與患者年齡、性別、體重減輕程度、活動能力、細胞類型無關。因此，可以認為檢測P-gp表達有助于制訂晚期NSCLC患者以紫杉醇(paclitaxel)為基礎的化療方案。

Chiou對40例NSCLC進行研究，化療前及化療第3個月后應用免疫組織化學方法檢測P-gp與LRP表達，選擇以泰素為基礎的化療方案。結果顯示，化療反應好的有20例，化療反應差的有20例，化療反應與患者年齡、性別、體重減輕量、活動能力、腫瘤大小、分期及腫瘤細胞類型無關，與P-gp表達相關，LRP表達無關，證明P-gp表達與泰素為基礎的化療反應相關［2］。

多藥耐藥相關蛋白(multidrug resistance protein，MRP)是1992年從SCLCH69/AR耐藥細胞系中克隆出的基因，命名為MRP1基因，該基因位于16q13.1上，其編碼產物即為MRP。其分子量為90kD，由1531個氨基酸組成，屬于跨膜轉運蛋白。目前研究發現，MRP基因家族至少有7個成員(MRP1-7)，其中MRP1-5蛋白屬于藥物轉運蛋白，且底物具有特異性。學者們認為:肺癌多藥耐藥主要由MRP1及MRP2介導，藥物通過谷胱苷肽(glutathione，GSH)S轉移酶和GSH結合，然后由MRP轉運出細胞外。由MRP1或MRP2介導藥物耐藥需要GSH的持續供應，以使未結合的藥物排出。MRP1藥物轉運譜類似于P-gp，但對紫杉醇轉運則不如P-gp。

目前有研究顯示，MRP2和順鉑、喜樹堿衍生物CPT-11、SN-38、長春新堿、長春花堿、多柔比星和依托泊苷的耐藥相關。

另有學者研究了48例NSCLC手術切除標本，通過RT-PCR檢測MDR1與 MRP表達，同時利用流式細胞儀檢測絲裂霉毒素 C(mtomycin，MMC)、順鉑(cisplatin，DDP)、長春酰胺(vindesine，VDS)、諾維本(navelbine，NVB)、紫杉醇(paclitaxel，TAX)、吉西他賓(gemcitabine，GEM)、依托泊苷(vepeside，VP-16)與長春新堿(vinoristine，VCR)等抗腫瘤藥物的細胞毒活性及其腫瘤細胞的抑制率。分析藥物敏感性與耐藥基因表達之間的關系，結果顯示，腫瘤細胞MRP過表達與NVB、VDS和MMC耐藥有關［3］。

日本學者Ushijima等研究了37例SCLC，應用免疫組化方法檢測TBB標本中MRP2、P-gp表達且用多元回歸分析其對鉑類化療藥物反應，結果顯示，MRP2表達陰性組化療反應明顯高于MRP2表達陽性組(92%∶50%)。因此，可以認為應用免疫組化方法檢測TBB標本中MRP2、P-gp表達可作為臨床預測肺癌對鉑類抗腫瘤藥物耐藥的指標［4］。

O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine DNA-methyltransferase，MGMT)，是一種細胞修復DNA損傷酶，又被稱為O6-烷基鳥嘌呤DNA烷基轉移酶(O6-alkylguanine DNA alkyltransferase，AGAT)。其相對分子質量為21700，定位于10號染色體上，被1-kilobase mRNA編碼，其抵抗細胞毒的作用主要取決于肽鏈145位上的半胱氨酸位點。MGMT基因是目前公認的烷化劑化療藥耐藥基因，此酶可以修復由各種烷化劑(alkylating agents)造成的細胞DNA烷基化損傷，特別是DNA分子中鳥嘌呤第6位氧原子上的甲基甚至烷基化損傷，使腫瘤細胞產生耐藥。

根據MGMT基因及其表達水平的不同，將細胞特別是腫瘤細胞分成Mer+和Mer－兩種類型:Mer+對烷化劑耐藥，Mer－對烷化劑敏感，即細胞中的MGMT水平決定了細胞對烷化劑的耐藥程度;呂金芳等研究顯示，如果NSCLC中MGMT陽性表達率為47.66%，表明肺癌組織可能存在對烷化劑先天耐藥，其高表達可影響NSCLC對細胞毒藥物的敏感性。

對SCLC基因多態性與化療效果的關系研究顯示，與3435CT及TT基因型比較，3435 CC基因型對化療效果明顯好(P=0.025)。與2677G T及基因型比較，2677 GG基因型對化療效果明顯好。因此認為，MDR12677G＞T與3435C＞T多態性可作為預測SCLC對依托泊苷、順鉑化療敏感性的指標［5］。

國際國內的有關研究結果顯示，檢測上述指標有助于預測肺癌的化學治療效果，聯合檢測可提高化學治療效果的預見性，從而幫助臨床醫生選擇抗腫瘤藥物。無論是對于改善患者預后，還是藥物經濟學方面均有極其重要的意義。因此，相關學科工作者應努力推進肺癌的預見性化學治療，使肺癌在依照細胞類型、臨床分期的化學治療基礎上邁上新臺階。

1 胡義德.如何推動肺癌深層次意義上的個體化治療進程［J］.中華肺部疾病雜志(電子版)，2009，2(1):1-3.HU Yi-de.How to promote individualized therapy for lung cancer in a deeper level［J］.Chin J lung Dis(Elect Edit)，2009，2(1):1-3.

2 Chiou JF，Liang JA，Hsu WH，et al.Comparing the relationship of Taxol-based chemotherapy response with P-glycoprotein and lung resistance-related protein expression in non-small cell lung cancer［J］.Lung，2003，181(5):267-273.

3 韓寶惠，廖美琳，蘇建中，等.非小細胞肺癌腫瘤藥敏與耐藥基因MDRI、MRP、GST-π表達的相關性研究［J］.中華結核和呼吸雜志，2002，25(12):727-731.HAN Bao-hui，LIAO Mei-lin，SU Jian-zhang，et al.The relationship between drug sensitivity and expression of drug resistance gene MDRI、MRP、GST-π in non-small cell lung cancer［J］.Chin J Tuber Respir Dis，2002，25(12):727-731.

4 Ushijima R，Takayama K，Izumi M，Immunohistochemical expression of MRP2 and clinical resistance to platinum-based chemotherapy in small cell lung cancer［J］.Anticanc Res，2007，27(6C):4351-4358.

5 Sohn JW，Lee SY，Lee SJ.MDR1 polymorphisms predict the response to etoposide-cisplatin combination chemotherapy in small cell lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2006，36(3):137-141.