重視胚胎移植妊娠期血行播散型肺結核的診斷和治療

黃華萍 李 羲

隨著人類輔助生殖技術的發展，體外受精和胚胎移植技術(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)日趨成熟，越來越多的不孕癥患者通過IVF-ET獲得了妊娠。然而，IVF-ET過程和妊娠卻增加了并發血行播散型肺結核的機率［1］。近年，筆者亦收治了數例IVF-ET后妊娠并發急性血行播散型肺結核的患者，雖然經過抗結核等綜合治療，孕婦結核得到控制，但卻未能正常分娩胎兒，未達到優生目的。因此，重視IVF-ET妊娠期血行播散型肺結核的診治是一重要的臨床問題。

在眾多的不孕原因中，女性生殖器結核(female genital tuberculosis，FGT)是導致輸卵管性不孕癥的主要原因。發展中國家更為明顯，1997年Parikh等［2］對300例25～35歲輸卵管性不孕癥患者進行回顧性分析，發現FGT發病率為39%(117/300)。一份小樣本的流行病學調查數據顯示，FGT中不孕癥的發病率為:美國55%(1976年)、英國44%(1979年)、南非73.7%(1992年)、印度55%(2001年)［3］。FGT病灶使輸卵管黏膜層發生滲出、增生型病變及干酪樣壞死，結核結節形成，管腔狹窄甚至阻塞;管周粘連，輸卵管平滑肌蠕動不良;子宮內膜受累形成瘢痕，宮腔粘連;卵巢周圍粘連，卵巢表面受累，卵泡數量減少，卵泡發育不良和排卵障礙，從而導致不孕癥。臨床常選擇IVF-ET以助孕，2008年Singh等［4］對接受輔助生殖技術治療的輸卵管性不孕癥患者關于FGT的發病率進行了回顧性研究，結果發現，在140例行體外授精治療的不孕癥患者中，輸卵管性不孕癥有70例(50%);輸卵管性不孕癥患者的FGT發病率為48.5%(34/70)。

研究妊娠期發生血行播散型肺結核的機制，是對該病防治研究的前提。內分泌與免疫異常是目前研究較多的領域。妊娠后體內人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)上升，抑制了機體淋巴細胞的免疫性，降低了孕婦的抵抗力，從而使孕婦容易感染結核或使體內陳舊病灶復發。腎上腺皮質激素在IVF-ET妊娠期血行播散型肺結核發生發展中的作用，是不容忽視的一個方面。IVF-ET促排卵過程中，常規給予強的松以改善子宮內膜的容受性，而腎上腺皮質激素可抑制機體免疫系統，降低機體的免疫力，使機體內潛存的、靜止的結核菌復燃，結核病復發;妊娠期母體本身激素的變化在血行播散型肺結核發生中起到了推波助瀾的作用。IVF-ET促排卵后卵泡發育，體內雌二醇(estradiol，E2)較高，而E2有利于結核分枝桿菌繁殖。此外，孕婦微血管通透性增加，可使結核分枝桿菌進入血液形成血行播散型肺結核。另外，我國為高結核分枝桿菌感染率的國家，年感染率為0.72%，意味著全國有近半的人口曾受到結核分枝桿菌感染，IVF-ET后妊娠機體免疫力下降，潛伏性結核感染可致發病。Gull等對IVF-ET后妊娠合并潛伏性生殖器結核的研究發現，IVF過程和妊娠都會加重潛伏性生殖器結核，甚至引起威脅生命的急性粟粒性肺結核。

妊娠期血行播散型肺結核無論是對孕婦還是胎兒，均可產生嚴重影響。血行播散型肺結核可出現呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，因嚴重缺氧、營養不良，導致孕婦自然流產、早產率增加;胎兒可因缺氧出現宮內生長遲緩或死胎，亦可經血行播散或吸入污染的羊水而感染胎兒，引起胎兒先天性結核病。

IVF-ET后妊娠并發血行播散型肺結核可發生于IVF-ET妊娠后的早、中、晚期。其中以早期多見，高慧娟等［5］報道平均于移植后53.2 d發病。臨床癥狀輕重緩急不一。典型的臨床表現為咳嗽、咳少量黏液痰，咯血，發熱，多為長期午后潮熱，即下午或傍晚開始升高，翌晨降至正常，伴見倦怠乏力、盜汗、食欲減退、體重減輕、陰道出血、自然流產、宮內死胎，嚴重者可出現頭痛、惡心、嘔吐、昏迷等結核性腦膜炎癥狀，甚至因呼吸衰竭而死亡。多數患者呼吸道癥狀隱匿，常因發熱或陰道出血前來就診或住院。2002年張慧芹等［6］報告IVF-ET后雙胎合并急性肺結核1例，患者30歲，因雙側輸卵管不通行IVF-ET助孕，妊娠40d無誘因出現發熱，體溫最高達39℃，陰道出血，咳嗽，胸悶，確診血行播散型肺結核，經抗結核治療痊愈，胎兒自然流產。2005年侯興華等［7］報告IVF-ET后雙胎合并急性粟粒性肺結核1例，患者31歲，因不孕行IVF-ET助孕，移植后43 d出現發熱，體溫最高達39℃，干咳，陰道少量出血，確診血行播散型肺結核，經抗結核治療痊愈，1胎兒死亡，1胎兒存活。2007年楊靜華等［8］報告妊娠合并急性血行播散型肺結核伴結核性腦膜炎1例，患者因雙側輸卵管不通行IVF-ET助孕，妊娠1+個月后出現發熱，體溫高達39.2℃，以午后為著，伴乏力、盜汗、納差，偶有咳嗽、咳痰，繼而出現頭痛，呈持續性且逐漸加重，伴惡心、嘔吐，不能進食，確診血行播散型肺結核、結核性腦膜炎，給以抗結核、降顱壓、腰穿、鞘內注射、激素治療，痊愈，妊娠7+個月時早產。2009年周玉言等［9］報告IVF-ET后合并急性粟粒性肺結核2例，其中1例患者33歲，因原發不孕、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、盆腔結核史、雙側輸卵管阻塞行IVF-ET助孕，IVF前胸片正常，未查血沉，妊娠12周后出現發熱癥狀，確診血行播散型肺結核，終止妊娠后經抗結核治療痊愈;另外1例患者37歲，因原發不孕、雙側輸卵管阻塞行IVF-ET助孕，IVF前胸片提示右肺上野陳舊纖維鈣化灶，血沉正常，妊娠11周時出現低熱，2周后出現高熱，流產，繼而出現昏迷、呼吸衰竭，確診血行播散型肺結核，經抗結核治療痊愈［9］。

IVF-ET后妊娠并發血行播散型肺結核只要早發現、早診斷、早治療，注意休息和營養，預后是良好的;但若對肺結核診斷和治療不及時，用藥不規律，尤其是療程不足而中斷用藥，再加上肺結核病灶廣泛、全身狀況差，繼續妊娠和分娩可使病情惡化。

基于以上原因，IVF-ET后妊娠出現發熱，一般抗生素治療無效時應警惕血行播散型肺結核的可能，以免延誤病情。

值得指出的是，IVF-ET前有針對性的進行一些檢查，既是提高IVF-ET成功率的主要措施，也是減少妊娠期血行播散型肺結核發生的重要保證。不孕癥患者尤其是輸卵管性不孕癥患者進行IVF-ET治療前應詳細詢問病史，包括①有無結核病家族史、肺結核或其他器官結核史;②平素有無月經稀少或閉經、慢性下腹痛或盆腔包塊史;③有無慢性盆腔炎久治不愈史;④既往子宮輸卵管造影(hysterosalpingograph，HSG)可疑FGT，包括盆腔淋巴結鈣化;細小的輸卵管周圍鈣化;僵直的煙斗柄狀輸卵管;峽部和壺腹部之間輸卵管阻塞;從輸卵管至變形子宮內膜的瘺管延長，伴造影劑淋巴管內滲。如以上病史陽性，建議行①胸部X線檢查;②血沉檢查;③PPD皮試;④經血結核桿菌PCR檢查;⑤經血或子宮內膜組織的結核桿菌培養;⑥子宮內膜組織病理學檢查。如結核病為活動期，建議全程規范抗結核治療，2年后予以IVF-ET助孕;如為潛伏性結核感染即PPD試驗強陽性或近期由陰性轉為陽性，而無活動性結核的臨床表現及影像學征象，建議給予預防性化學治療后再行IVF-ET助孕，國內常用異煙肼6～8個月方案或異煙肼加利福平3個月方案。歐洲一些小規模利福平預防試驗中利福平4～6個月方案或異煙肼加利福平2～3個月方案在初步結果中均提示為安全有效的方案。

1 Gull I，Peyser MR，Yaron Y，et al.The effect of an in-vitro fertilization pregnancy on a woman with genital tuberculosis［J］.Hum Reprod，1995，10(11):3052-3054.

2 Parikh FR，Nadkarni SG，Kamat SA，et al.Genital tuberculosis-a major pelvic factor causing infertility in Indian women［J］.Fertil Steril，1997，67(3):497-500.

3 Tripathy SN，Tripathy SN.Infertility and pregnancy outcome in female genital tuberculosis［J］.Int J Gynecol Obstet，2002，76(2):159-163.

4 Singh N，Sumana G，Mittal S.Genital tuberculosis:a leading cause for infertility in women seeking assisted conception in North India［J］.Arch Gynecol Obstet，2008，278(4):325-327.

5 高慧娟，胡燕軍，朱依敏，等.體外受精和胚胎移植后妊娠合并急性粟粒性肺結核的臨床特點［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30(11):848-850.GAO Hui-juan，HU Yan-jun，ZHU Yi-min，et al.Retrospective analysis of acute miliary tuberculosis in pregnant women after in vitro fertilization and embryo transfer［J］.Chin J Tuber Respir Dis，2007，30(11):848-850.

6 張慧芹，馬 弢，姜愛芳.IVF-ET后雙胎合并急性肺結核1例［J］.現代婦產科進展，2002，11(4):294.ZHANG Hui-qin，MA Tao，JIAG Ai-fang.One case of twin pregnancy with acute military tuberculosis after IVF-ET［J］.Prog Mod Gynecol Obstet，2002，11(4):294.

7 侯興華，張澤芳，劉麗萍.IVF-ET后雙胎合并急性粟粒性肺結核——胎兒存活1例［J］.中國優生與遺傳雜志，2005，13(4):92.HOU Xing-hua，ZHANG Ze-fang，LIU Li-ping.Twin pregnancy with acute miliary tuberculosis after IVF-ET——one case survival fetus［J］.Chin J Birth Health Heredity，2005，13(4):92.

8 楊靜華，李秀武.妊娠合并急性血行播散型肺結核伴結核性腦膜炎1例［J］.實用婦產科雜志，2007，23(3):188.YANG Jing-hua，LI Xiu-wu.One case of acute disseminated blood type lung tuberculosis with tubercular meningitis in pregnant women［J］.J Pract Obstetr Gynecol，2007，23(3):188.

9 周玉言，袁水橋，王慧玲，等.IVF-ET后合并急性粟粒性肺結核2例分析［J］.中國計劃生育學雜志，2009(1):46.ZHOU Yu-yan，YUAN Shui-qiao，WANG Hui-ling，et al.Analysis of two cases of acute miliary tuberculosis in pregnant women after IVF-ET［J］.Chin J Family Planning，2009(1):46.