中樞神經系統與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

劉勝男 何萍萍 李明嫻 王 紹

中樞神經系統與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的關系越來越受到人們的重視。在中樞神經系統結構和功能異常的基礎上，若有外周解剖異常如煙腔狹窄、舌體肥大、舌根后置等，患者可在睡眠中出現反復呼吸暫停、低氧血癥、高碳酸血癥等，從而導致OSAHS。

一、中樞神經系統疾病臨床癥狀及影像學表現

在臨床工作中發現顳葉腦外傷(島葉皮層所在位置)患者經常出現呼吸暫停［1］。腦外傷所至呼吸暫停、癲癇及繼發的低氧血癥、中樞乏氧、血pH降低及局部缺血比腦外傷本身各種損傷更為嚴重，這些疾病狀態不僅是致命的，而且無藥可醫。呼吸暫停是中樞神經系統結構和功能損傷的結果［2］。

Henderson等［3-4］應用磁共振機能成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)方法觀察瓦爾薩瓦爾動作(堵鼻鼓氣法)中樞神經的反應，發現隨著氣道壓力的改變，實驗組和對照組多處中樞神經系統皮質、腦干、橋腦及髓質區信號顯示增強。與對照組比較，OSAHS患者兩處最為明顯:①布羅德曼野(大腦視區)(45/47)及其支配上氣道肌群的運動功能區信號增強;②前島皮質區信號增強。這兩部位在試驗過程中明顯增強的信號，實驗結束后又回到基線水平。此外，實驗引起OSAHS組和對照組在以下部位信號明顯增強:小腦齒狀核、髓質背側、腦橋背側和腹側，中腦、杏仁核，并在實驗結束后回到基線水平。頂葉皮質左前部、顳回皮質上部、島葉皮層皮質后方、小腦皮質、海馬信號衰減，同時，左外中央前回、左扣帶回、額葉皮質上部反應增強。兩組在扣帶前回、島葉皮層后部、小腦皮質的反應時間均與刺激時間有關。Harper等［5］應用正電子發射斷層攝影術觀察到不同的誘導呼吸困難刺激所發生反應的中樞活性部位，包括:右前島、小腦蚓部、中橋。異常信號出現在島葉皮層、扣帶回、小腦及丘腦比較多，說明OSAHS患者對于刺激的反應在感覺、運動及整合區域水平上均有不足，這些是呼吸暫停或通氣不足的共同特點。提示呼吸道肌肉的反復松弛和塌陷及心血管繼發反應時，參與了正常調節的特殊中樞通路的缺陷和其他通路的代償反應。應用新改進的影像學方法，可以更精細地量化不同程度的呼吸困難在腦內的表現。所以用此新技術不受主觀感覺的影響，只要呼吸負荷增加，呼吸困難的腦區變化就會顯示出來。Herigstad等［6］已證明這種變化發生在島葉皮層。

二、邊緣系統和中樞自律系統

大腦的感覺、運動系統及其指揮系統可以用丘腦皮質系統來概括。丘腦皮質系統包含了四個主要的神經聯系:即三個感覺或感覺運動系統(視、聽系統，和一個聯系了軀體感覺和運動結構系統的獨立結構)，第四個系統也是最高統治部位即由前額、扣帶回、島葉皮層、海馬回及其相連的丘腦神經元組成的處理系統，這就是所謂的“前腦-邊緣系統”，前腦-邊緣系統是大腦高級指揮系統的一部分［7］。

中樞自律網絡(central autonomic network，CAN):包括島葉皮層、杏仁核、丘腦下部、導水管周圍灰質、臂復合體、延髓、孤束核。中樞自律網絡是大腦內部調節系統的一個完整的結構。CAN控制著交感神經、副交感神經、呼吸運動神經元和括約肌運動神經元。通過CAN，大腦控制內臟的運動、神經內分泌、疼痛、行為反應等與個體生存密切相關的生理活動［8］。

中腦邊緣環路(mesolimbic)是介于前腦-邊緣系統與中腦之間的神經通路。包括島葉皮層、韁核及中腦髓質網狀結構中的中縫核等重要結構。中腦邊緣環路與前腦-邊緣系統關系密切。

CAN與前腦-邊緣系統及中腦邊緣環路有著極為密切的聯系。丘腦-皮質-皮質網絡結構與局部解剖學上的中央結構群(島葉皮層、扣帶回、額前皮質、相關核團及軀體運動系統中樞位于多形皮質區)的島葉皮層是CAN和前腦-邊緣系統共同的最高指揮機構所在。中腦邊緣環路是聯結和調整CAN和前腦—邊緣系統神經元活動的重要神經通路。

緊密協調的大腦皮層和丘腦在外周傳至大腦的感覺和運動信號的處理中至關重要。另外，前額、島葉皮層、扣帶回和中腦邊緣系統多巴胺能細胞體集中區，包括:前額、內嗅區皮質、外側隔核、杏仁核、韁核和伏核在外周傳至大腦的感覺和運動信號的處理中也發揮重要作用，這些區域，如島葉皮層的灰質丟失［9-10］。

OSAHS患者大腦內的控制核團調節感覺和運動系統對吸氣負荷的反應過程，揭示了中樞神經傳導過程中感覺和運動調節機制的缺陷，推測患者調節感覺和自律性過程的中樞區域及運動時限受累。有關呼吸困難的發病機制必定涉及到呼吸節律的理解，包括外周和中樞神經系統呼吸節律的產生、傳導、和調節［11］。推測OSAHS患者神經調節過程不足，這種對感覺和自律調節機制的不足，表現為調節感覺和運動的腦區中樞功能不足［11］。膈肌的活動度的增強是由于OSAHS患者口咽部肌肉的活動度減弱，這表明患者血壓和呼吸神經反射的紊亂。至于對于其他自發刺激的植物神經反應也都是有缺陷的［12］。這種迷亂的自主反射均可促進上氣道肌肉反應的反常表現［13］。

三、邊緣系統相關疾病

前腦-邊緣系統有非常豐富的神經結構聯系，使該系統的疾病之間也存在某種內在聯系。許多資料都揭示OSAHS患者存在整體神經精神輸出紊亂表現，即在認知和心理功能方面的損傷［14］。20%抑郁癥患者同時患有OSAHS和抑郁癥兩種病，OSAHS影響著65%以上的老年人，抑郁癥影響著26%的城市居住的老年人。二者臨床癥狀常同時出現，治療抑郁癥后二者都有所好轉［17］。神經精神癥狀除過度嗜睡外，還包括易激惹、注意力不集中、認知缺損、抑郁綜合征及其他心理障礙［16-18］，因此OSAHS很容易發生類似抑郁癥嚴重發作的綜合征。應用持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)或雙水平氣道正壓通氣(Bilevel positive airway pressure，BiPAP)治療OSAHS可使呼吸紊亂指數(apnea hyponea index，AHI)下降、慢波睡眠增加后抑郁癥狀得以改善［19］。

OSAHS患者有多重病理障礙，肥胖是OSAHS重要臨床表現之一［20］。肥胖與抑郁癥有相同機能障礙基礎，這些共同存在表明他們都與代謝綜合征有關［21］，并與心腦血管疾病發展有關［22-24］。抑郁癥、OSAHS、代謝綜合征三者之間在加重心臟和腦血管疾病發病率和病死率中，是否相互作用及如何作用目前仍不十分清楚。這種聯系是相互的，與遺傳無關。研究證明，可能與胰島素抵抗有關［25-26］。抑郁癥是日間嗜睡的重要風險因子，伴隨體重指數、年齡、糖尿病、吸煙及睡眠呼吸暫停［27］。所以，OSAHS、抑郁癥、精神分裂癥、與肥胖、高血壓等疾病的發生可能有著共同的神經病理學基礎，臨床上看似無聯系的疾病，單獨治療某一種疾病可能對其他疾病皆有益［28］

OSAHS心力衰竭患者島葉皮層區域內顯著的顯示出灰質的缺失，這類患者也表現出高度的交感神經緊張，神經反應的改變程度明顯暗示了腦內結構的損害使自主神經對其他方面的影響發生改變，這與OSAHS患者的臨床表現吻合［5］。刺激大鼠島葉皮層的類OSAHS動物模型，動物出現呼吸紊亂和呼吸暫停、頦舌肌(genioglossus)肌電降低、動脈血pH值明顯降低、酸中毒等癥狀，完全符合OSAHS患者機體病理生理學改變［29］。

四、五羥色胺與OSAHS

在間歇缺氧的OSAHS動物模型中，頦舌肌肌電圖顯示該肌電活動明顯降低［30］。頦舌肌是最重要的上氣道擴張肌，影響由舌下神經支配的頦舌肌活動水平的最重要的神經遞質是五羥色胺(5-hydroxy-tryptamine，5-HT)［31］。體內5-HT的來源主要在腦干的中縫核群(nucleus raphe magnus)，其整體活動水平以及呼吸運動驅動力的變化都受中樞神經系統活動的調控影響。所以從中樞神經系統探測OSAHS的發病機制是合理的選擇。

中縫核是睡眠發生中的主要結構，并且對睡眠呼吸也有重要的調節功能，中縫背核是參與睡眠和呼吸調節的重要結構，電刺激中縫背核對呼吸有明顯的易化作用［32-33］。位于中腦邊緣結構的中縫核與島葉皮層皮質關系密切，二者共同參與疼痛的調節［34］。

中縫背核參與頦舌肌的中樞調節，電刺激中縫背核的背側和腹側都引起頦舌肌活動增強，提示中縫核內神經元的興奮可能是維持頦舌肌興奮性的因素之一，從而使之保持一定的緊張狀態，促使上氣道通暢［35］。與此同時，中縫背核腹側興奮則導致膈肌抑制，推測中縫背核腹側和背側的神經傳導通路可能不完全一致［36］。電刺激中縫大核可見到與刺激中縫背核截然相反的結果，即頦舌肌活動減弱。提示中縫核內各個核團的傳出神經不同、并相互協調，共同維持睡眠的發生和睡眠中頦舌肌活動的調節［37］。

OSAHS的發病機理一般認為是睡眠時咽部反復塌陷致上氣道阻塞。在基礎及臨床研究中證實，上氣道擴張肌中頦舌肌收縮使舌體向前運動，咽腔擴張，并發現在上氣道狹窄及阻塞時該肌活動下降，因而頦舌肌的作用在OSAHS發病中尤其重要［31］。支配頦舌肌的神經是第十二對腦神經——舌下神經，神經遞質是五羥色胺5-HT［38］。所以OSAHS發病中5-HT是一個重要因子。由于釋放5-HT的中縫核活動復雜，它接受腦高級部位諸多結構的調節，而且本身釋放的5-HT就包含至少14個亞型受體，所以調節過程復雜，也給它所涉及的OSAHS發病的中樞因素帶來了紛紜繁復的困境。但至少可以肯定，影響、調節釋放5-HT的中縫核活動的網絡通路及其作用機制是探討OSAHS發病的中樞因素的關鍵環節。刺激島葉皮層動物會出現呼吸暫停和頦舌肌肌電降低，在動物上述變化出現時取外周靜脈血和腦干(中縫核所在腦區)檢測5-HT，發現腦干神經元細胞內和靜脈血內5-HT顯著降低［39］。這與1980年王紹［40］所報道的韁核通過抑制中縫核控制5-HT的釋放相一致。5-HT對上呼吸道運動神經元有興奮作用。這些5-HT神經元在睡眠時的放電減少，釋放5-HT也減少。5-HT拮抗劑使上呼吸道肌肉放電波幅降低，血氧飽和度下降，上呼吸道肌肉活動度也相應減弱，上呼吸道的直徑變小［41-42］。與清醒時的狀況不同的是，OSAHS患者在睡眠過程中，其上呼吸道舒張肌肉的張力小于因呼吸運動形成的負壓的力量致使管腔塌陷而狹窄，影響到氣體的流動。這種狀況主要是因為驅動復雜的呼吸運動的中樞調節失當。研究顯示，OSAHS慢性間斷缺氧引發第十二對腦神經末梢5-HT濃度增加，可能導致內源性單胺能神經遞質對第十二對腦神經運動神經元的興奮性驅動增加，從而有助于提高OSAHS患者上氣道運動神經元的興奮性［43］。

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