阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與擴張性心肌病

王 蓓

阻塞性睡眠呼吸暫停低綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)在睡眠呼吸障礙疾病中發病率最高，對人體健康和生命的危害最大。OSAHS是一種以睡眠過程中反復發生的上氣道完全或不完全阻塞而導致頻繁發生的呼吸暫停或低通氣量為特征的睡眠呼吸障礙性疾病，其成年人患病率約為4%［1］。流行病學調查、臨床研究和實驗性基礎研究分別在不同角度和不同方面一致地證實了OSAHS與多種心血管疾病具有較高的相關性，并可顯著增加心血管疾病發病率和死亡率［2］，如高血壓病、冠心病、心律失常、肺動脈高壓和心力衰竭等，目前OSAHS已被認為是多種心血管疾病發生、發展的一個重要的危險因素，同時未經治療的OSAHS也成為心血管疾病患者死亡率增加的獨立危險因素之一［3］。

擴張性心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種以心室擴大、心肌收縮功能障礙為主要特征、原因不明的心肌疾病，也是除冠心病、高血壓病以外導致心衰的主要原因之一。近年來DCM發病率在我國有逐漸增高的趨勢。目前研究認為DCM發病因素包括［4］:心肌細胞的控制基因出現異常、病毒感染、免疫系統功能紊亂和機械壓力等，這些因素導致心肌細胞逐漸發生變性、壞死、凋亡、纖維化和間質水腫，使心臟出現心腔擴大、室壁變薄等重構，心功能逐漸減低出現心力衰竭。臨床治療中主要采取降低心臟前后負荷、營養心肌、改善代謝、增加心肌收縮力和糾正心功能為主的措施。

臨床工作中發現部分DCM患者合并有不同程度的OSAS，使用無創呼吸機治療后，此類患者不僅心臟功能明顯改善，同時心臟結構也發生部分可逆性改變，這使得OSAHS與DCM之間的相關性成為一個值得探討的問題。

首先要清楚的在什么情況下考慮DCM患者合并有OSAHS，而且OSAHS的存在是否嚴重影響DCM的治療效果。如臨床上DCM患者經過常規的、正規的治療:強心、利尿、擴血管、加用血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣通道拮抗劑、β受體拮抗劑后仍存在頑固的心衰或緩慢性的心律失常，如:心動過緩，且多發生在夜間睡眠過程中，此時應高度懷疑是否存在有OSAHS。再觀察患者是否是存在肥胖、口唇發紺等體征，詢問病史有無夜間睡眠打鼾史、晨起口干、頭痛史、白天嗜睡、記憶力下降等，如存在上述情況應考慮對DCM患者進行多導睡眠監測(polysomnography，PSG)，以明確OSAHS的診斷。OSAHS與DCM兩者之間是否存在相關性，目前尚缺乏大規模的、多中心的臨床研究所證實，本文僅就目前研究發現的一些現象做一介紹。

一、OSAHS引起心血管疾病的相關機制

OSAHS主要的病理生理改變是慢性間歇低氧、二氧化碳潴留、胸腔負壓增大、反復微覺醒、睡眠結構異常，在此基礎上通過一系列的變化導致血壓、心率的劇烈波動及心臟自律功能障礙，目前認為有關OSAHS引發心血管疾病的可能機制如下［5］:

1.氧化應激及炎癥反應:心血管疾病的病理生理基礎是動脈粥樣硬化及血栓形成，而動脈粥樣硬化代表著一個慢性炎癥過程。近年來的研究發現OSAHS本身也是一個慢性炎癥過程，OSAHS患者都有較高水平的炎癥標志物，同時致炎因子與抗炎因子之間的平衡失調也是OSAHS引起心血管疾病的重要原因之一。OSAHS患者睡眠中反復出現的間歇性低氧和再氧合可產生類似于缺血-再灌注的損傷，促使白細胞活化，導致白細胞內活性氧持續過量生成，產生過多的超氧化物自由基等，直接損害內皮細胞，引起各種炎癥因子的釋放，誘導白細胞向血管內皮細胞游走、聚集，觸發動脈粥樣硬化等一系列病理生理過程。研究發現OSAHS主要能引起4類血漿炎癥細胞因子的升高:①細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)，血管細胞黏附分子-1，P-選擇素等;②炎癥介質及細胞因子如白介素-1(interleukin-1，IL-1)，白介素-6(interleukin-6，IL-6)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等;③C-反應蛋白(C reactive protein，CRP);④ 金屬蛋白酶。這些細胞因子共同作用促進了粥樣斑塊的形成和發展。

2.血管內皮功能損害:內皮細胞通過通過合成和釋放多種生物活性物質維持血管功能的完整性，通過調節血管的反應來適應不同的物理或化學刺激，維持血管收縮和舒張之間的平衡，當其平衡失衡時可引起內皮功能受損。OSAHS由于慢性間歇低氧和復氧，引起的氧化應激和炎癥反應，兩者均可使內皮功能失調，主要表現為一氧化氮(NO)水平下降，內皮素(ET)分泌增加，NO/ET比值下降。NO下降可引起血小板聚集，白細胞黏附，組織細胞抗氧化作用減弱，自由基生成增多，血管平滑肌細胞增殖、移行，血管通透性增加以及脂蛋白進入內皮，促使內膜斑塊增厚，動脈粥樣硬化形成等。ET-1升高可促進心肌收縮，血管收縮，血管阻力增加，冠狀動脈痙攣。此外OSAHS患者血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平升高，可以促進血管平滑肌細胞增殖，引起血管重構，管腔狹窄，并可引起動脈粥樣硬化斑塊的破壞，進一步引發白細胞黏附等，加快動脈粥樣硬化及急性冠脈綜合征的發生。

除上述兩個主要原因外，自主神經功能紊亂、血流黏度增高、高凝狀態、纖溶系統異常及內分泌代謝異常等也參與OSAHS引發的心血管疾病的發生和發展。

二、OSAHS對心臟結構及功能的影響

已有國內外研究證實OSAHS發生、發展的病理生理過程中有許多因素可能參與了心臟重構過程，并對心臟的結構和功能產生很大影響，可表現為右心室肥厚、擴張，右肺動脈內徑增大，右室E/A比值下降［6］，而對左心的影響則表現為室間隔厚度、左室后壁厚度增加，左室搏出量減少［7］。其具體機理如下:①交感神經系統興奮性持續增高，使血壓升高，心率增快而心肌耗氧增加，體內兒茶酚胺類物質濃度升高，患者心肌β1-受體密度下調，引起心肌重構，影響心肌代謝，改變正常血流動力學;②胸內負壓增加了心腔透壁壓力梯度，影響心室功能、心臟自律性和血液動力學的穩定性，可能導致心室壁增厚，心臟前、后負荷增大，心房擴大，心室收縮功能受損;③OSAHS患者睡眠過程中反復低氧和再氧合可產生類似缺血再灌注損傷的病理過程，導致白細胞產生大量的自由基等，直接損害內皮細胞，選擇性激活促炎轉錄因子(NF-κB)引起炎癥因子的釋放;④ OSAHS具有血黏度增高、血小板活性及纖維蛋白原水平增加等血栓形成的風險標志物，影響血流動力學，使血管內皮功能障礙。已有動物實驗證實頻繁發生的不同程度的低氧使大鼠心肌發生多發微灶性梗死、心肌缺血，進而導致心室重構、心功能下降。

三、OSAHS與DCM的相關性

Akiko等［8］研究發現在52例DCM患者中呼吸暫住低通氣指數(apnea hyponea index，AHI)≥20/h的有21例，占全部患者的40.4%，隨機將其分為兩組，其中10例在常規治療的基礎上加用BiPAP呼吸機治療，在治療三個月后心功能明顯改善，與未使用BiPAP呼吸機治療的對照組(11例)比較差異顯著，且左室收縮、舒張末期內徑也明顯縮小，提示無創呼吸機治療不僅改善了患者的心功能同時也使患者擴大的左室縮小，同時治療組在隨訪期間無患者死亡，未治療組在隨訪期間有4例死亡，占全部患者的36.4%。王蓓等［9］隨訪4例合并OSAS的DCM患者，單純常規藥物治療效果不理想，頻繁發生夜間心衰，其中一例因頑固的竇性心動過緩安裝三腔起搏器后仍未能解決竇緩，聯合CPAP治療半年至28個月后，隨著OSAS癥狀的緩解，4例患者心功能均明顯改善，表現為左室射血分數增加、左室舒張末內徑縮小、心功能分級改善，提示心功能改善、部分擴大的心臟腔室內徑發生了可逆性改變。

以上兩個臨床研究均證實OSAHS與DCM有共同存在的可能，兩者同時存在時使DCM的治療效果差，患者預后不良，因此需要在藥物治療DCM的同時對OSAHS也進行無創呼吸機的相應治療，這樣不僅能取得良好的臨床效果，而且可使部分受損的心臟結構發生可逆性改變。臨床上對于合并有OSAHS的DCM患者，早期診斷和治療OSAHS可能會改善其臨床癥狀、縮短住院時間、提高患者生活質量。由于以上兩項研究均是小樣本的研究，所得結論可靠性有限，仍需大樣本的、隨機的、多中心的進一步研究來證實DCM與OSAHS之間的相關性。

四、無創呼吸機治療對心臟功能和心臟結構的影響

目前已有眾多研究證實無創呼吸機治療可以顯著改善心功能，在心力衰竭的治療中發揮不可替代的作用，尤其是對充血性心衰發揮著更為顯著的治療作用。其作用機制是:無創通氣阻斷了反復發作的慢性間歇低氧——再氧合及頻繁的微覺醒，并對抗了上氣道阻塞時用力吸氣導致的胸內壓劇烈波動，從而減少腎上腺素分泌，降低交感神經系統興奮性，穩定了血流動力學，既可減輕心室前后負荷，又可緩解和消除氧化應激及炎癥反應，改善心肌代謝，從而提高心功能。也有研究證實無創呼吸機治療不僅可以有效地改善心功能，而且可以緩解引起心臟重構的多個危險因素［10］，有效的預防OSAHS患者心臟結構的異常改變，并使已受損的結構改變發生一定的逆轉［11］。

通過文獻復習及研究均證實OSAHS與DCM存在著一定的相關性，科學地診斷和治療OSAHS對DCM患者有著不可低估的臨床作用，它不僅可能減少DCM患者心衰的發生及進一步加重，而且對全面降低DCM患者的致殘率、致死率、提高DCM患者的生活質量和生存時間都有著不可替代的重要作用。

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