阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與多器官疾病的關系

李濤平

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstruvtive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指睡眠時上氣道塌陷阻塞引起的睡眠呼吸暫停和通氣不足，伴有打鼾、睡眠結構紊亂，頻發血氧飽和度下降，白天嗜睡等癥狀，是一種發病率高、嚴重影響生活并危及生命的疾病，是高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、肺源性心臟病(肺心病)和腦卒中等心腦血管疾病的獨立危險因素。OSAHS還可損害內分泌、神經、泌尿生殖、消化和血液等多個系統，造成抑郁、焦慮及免疫功能、代謝功能和性功能異常，并導致與嗜睡疾病相關的惡性交通和生產事故。國外資料顯示OSAHS在成人男性中占4%，女性中占2%。有研究發現，OSAHS中93%女性和82%男性未得到診斷。可見OSAHS是一種發病率高，但認識率和診斷率極低的一種疾病，在中國，約有6500萬患者，但只有3萬患者就診，因此提高人們尤其專業人士對此病的認識具有重要意義。現將OSAHS與多個器官疾病關系的研究進展綜述如下。

一、定義和分型

睡眠呼吸暫停是指在睡眠期間，每次呼吸暫停時限＞10 s;低通氣是指呼吸氣流強度較基礎水平降低，50%以上并伴有血氧飽和度(SaO2)較基礎水平下降≥4%。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS)指每夜睡眠中呼吸暫停反復發作在30次以上，或睡眠呼吸暫停/低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI即平均每小時睡眠中的呼吸暫停+低通氣)≥5次/h。臨床上SAHS分為三種類型:①OSAHS，即指口鼻氣流停止，但胸腹式呼吸仍然存在;②中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(central sleep apnea hypopnea syndrome，CSAHS):口鼻氣流和胸腹式呼吸同時停止;③混合型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(mixed sleep apnea hypopnea syndrome，MSAHS):一次呼吸暫停過程中，開始出現中樞性呼吸暫停，繼之同時出現阻塞性呼吸暫停。臨床上OSAHS最為常見。

二、OSAHS主要的病理生理改變

睡眠時反復地呼吸暫停及低通氣，導致低氧血癥和高碳酸血癥，其本質是一種特殊類型的呼吸衰竭，嚴重者可導致神經調節功能失衡，兒茶酚胺、腎素-血管緊張素、內皮素分泌增加，內分泌功能紊亂及血流動力學等改變，因間歇性缺氧復氧的過程類似于缺血再灌注，而且是全身性的，從而造成全身性的氧化應激反應和自由基產生，引發全身炎癥反應，長期積累造成組織器官缺血、缺氧逐漸加重而導致多系統器官損害。因為在睡眠中發生，又是一個由輕到重的慢性過程，所以往往被人們忽視了。

三、OSAHS與多器官疾病的關系

1.OSAHS與心血管疾病的關系:睡眠呼吸暫停對心血管系統損害最為明顯。2008年美國心臟協會/美國心臟病學基金會(American Heart Association/American College of Cardiology Foundation，AHA/ACCF)聯合發表了《睡眠呼吸暫停與心血管疾病科學聲明》，2009年12月我國在《中華結核和呼吸雜志》也發布了《睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識》，旨在促進臨床醫師全面認識OSAHS與心血管疾病之間的關系。

(1)OSAHS與高血壓 國外流病學研究表明，至少30% 的高血壓患者合并OSAHS，45% ～48% 的OSAHS患者合并高血壓，遠高于普通人群25% 的發病率。研究認為OSAHS與高血壓互為因果，OSAHS是獨立于年齡、體質量、飲食、遺傳等因素的高血壓發病因素之一，是高血壓發生、發展的重要危險因素。Somers等的研究發現，如果AHI≥15次/h，4年后OSAHS患者發展為高血壓的可能性會增長3倍。血壓增高的主要機制是:①呼吸暫停時憋氣和驚醒以及低氧血癥引起交感神經興奮，外周血管收縮，導致血壓升高;②OSAHS患者對抗呼吸道阻塞，吸氣時可產生巨大負壓，回心血量增加，心房和心室的容量負荷加重，左心室順應性降低，促進高血壓形成;③OSAHS還可導致血管活性物質升高，使腎素-血管緊張素、內皮素及兒茶酚胺增多，刺激血管收縮;④基因的易感性與年齡也是OSAHS合并高血壓的重要因素。

(2)OSAHS與冠心病 研究發現OSAHS與冠心病密切相關，是冠心病發病率的獨立危險因素，并可作為單獨因素來預報冠心病。流行病學研究證實，冠狀動脈病變在OSAHS患者中易于發生和加重，約50% 的OSAHS患者存在冠狀動脈病變。橫斷面研究發現，在門診心臟病人群中，OSAHS有顯著的高患病率。OSAHS和冠心病的致死性、致殘性的發生有密切關聯。最近一些學者研究指出，即使一些輕度睡眠紊亂的患者也將會增加血管病變的發生概率，尤其是冠心病的發生。在無冠心病癥狀的OSAHS患者中發現AHI和冠狀動脈硬化評分的中位數有著獨立的聯系。事實上，AHI和冠狀動脈硬化斑塊體積以及伴隨穩定冠心病的OSAHS患者的睡眠片段之間有顯著關聯已被證實。OSAHS引發或加重冠心病機制可能與以下因素有關:①間歇性缺氧導致氧化應激，使冠狀動脈內皮受損，脂質易于沉積在內膜下;② 呼吸暫停患者紅細胞增加，血液黏度增加，血流緩慢，血小板易在受損內膜表面聚集產生血栓而引起冠狀動脈狹窄和閉塞;③OSAHS患者多有糖代謝和脂質代謝紊亂，也是促使冠狀動脈疾病發生、發展的因素。

(3)OSAHS與心力衰竭 慢性充血性心力衰竭患者有40% ～60%合并OSAHS，而OSAHS患者的低氧血癥、高碳酸血癥、交感神經興奮及血壓波動均可誘發心力衰竭。同時，與OSAHS相關的心力衰竭患者占到了心力衰竭的5%～10%。OSAHS對心功能的損害，主要是血流動力學改變和心臟功能異常而引起的。呼吸暫停時肺血管收縮，引起肺動脈高壓，右心室后負荷增大，加之回心血量增多，容量增大，易促發心力衰竭。同時右心負荷增加引起室間隔移位，降低了左室的順應性、容量和泵出量。由于體動脈高血壓，除了后負荷增加外，可使心室肥厚，左室容量和指數增加，易導致充血性心力衰竭。

(4)OSAHS與心律失常 約50%的OSAHS患者有嚴重的心律紊亂，多數患者的心律失常發生在睡眠中，尤其是血氧最低的快動眼睡眠期。OSAHS最常見的心律失常是周期性心率交替，呼吸暫停時心動過緩，隨后由于呼吸暫停后過度通氣而出現心動過速。OSAHS患者80%有明顯心動過緩，室性異位搏動發生率為57% ～74%，II度房室傳導阻滯的發生率在10%以上。心律紊亂的發生于OSAHS的嚴重程度呈正相關。OSAHS引起心律失常的機制可能主要與OSAHS患者自主神經功能紊亂、夜間低氧程度、微覺醒以及胸腔內負壓和心臟結構改變有關。

(5)OSAHS與夜間猝死 睡眠呼吸暫停與夜間猝死在老年人和嬰幼兒中更為明顯。Thorpy等發現OSAHS患者死亡有71%死于心血管疾病，有50%死亡時間位于凌晨1點到8點。此段時間內是快動眼睡眠的高峰期，呼吸暫停時間更長、血氧降低更顯著，是引起夜間病死率增高的原因。而積極治療OSAHS可使病死率明顯降低。

2.OSAHS與腦血管和中樞神經系統損害的關系

(1)OSAHS與腦卒 OSAHS與腦血管病具有共同的發病危險因素，存在互為因果的可能。打鼾、憋氣是腦卒中的重要危險因素，特別是缺血性腦卒中。有研究表明，72% 的腦卒中和短暫性腦缺血發作患者合并OSAHS且AHI＞5.38% 的合并OSAHS且AHI＞20。最近有報告指出，急性腦卒中患者24h的平均血壓水平和睡眠呼吸暫停的嚴重程度呈正相關。OSAHS導致腦卒中發生、發展的機制目前尚不清楚。體循環血壓增高會導致腦血流增加，顱內壓增高。顱內壓增高、腦血流下降、顱內血管自動調節受損導致了顱內血管再粥樣硬化的狹窄處出現缺血性梗死。兒茶酚胺釋放和血小板聚集、低氧血癥致紅細胞比積增高繼發血黏度增加也起一定的作用。但也可因夜間血壓升高、顱內壓增加而出現出血性腦卒中。

(2)OSAHS與神經精神異常 多數研究認為，睡眠呼吸暫停患者因低氧血癥引起運動興奮增強可出現睡眠中驚叫、躁動、不安腿綜合征發生率增多。睡眠呼吸暫停可引起躁狂癥和抑郁癥，表現為語言功能障礙、口齒不清、晨間頭痛、行為改變、性格異常。

(3)OSAHS與癡呆癥 對235例老年睡眠呼吸暫停患者研究分析，96% 有不同程度的癡呆，認為這種改變是因呼吸暫停、嚴重低氧血癥導致大腦半球特別是皮層和皮層下功能的損害有關。在兒童可因長期睡眠呼吸暫停，影響智力發育、反應遲鈍、記憶力下降而出現癡呆癥。

(4)OSAHS與癲癇 有越來越多的證據表明，阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)與癲癇共存(成年癲癇患者占10%，癲癇患兒為20%，耐藥性癲癇患者中高達30%)。證據表明，采用連續氣道正壓OSA治療癲癇患者，可提高其控制癲癇發作，認知能力和生活質量。

3.OSAHS與呼吸系統疾病的關系

(1)OSAHS與慢性阻塞性肺部(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 所有的COPD患者在睡眠時血氧飽和度都比清醒時低。COPD患者睡眠時發生低氧血癥的原因是:①低通氣;②通氣-血流比例失調;③功能殘氣量下降。COPD合并OSAHS稱為重疊綜合征。研究發現重疊綜合征的患者與單純的OSAHS患者相比更易發生肺動脈高壓、右心衰竭、二氧化碳潴留。

(2)OSAHS與肺心病 OSAHS患者中肺動脈高壓的發生率為17%～42%，而白天發生肺動脈高壓的比例為20%～30%。肺動脈高壓的嚴重程度與OSAHS的嚴重程度相關。其主要的機制可能為:①夜間缺氧導致肺小動脈普遍收縮、肺血管內皮功能失調和肺血管重建;②呼吸暫停引起胸內壓改變、快速眼動睡眠期交感神經的興奮、肺血流的影響都可導致肺動脈高壓。

(3)OSAHS與呼吸衰竭 OSAHS患者肺功能失調，肺換氣不足，可出現嚴重的呼吸困難和體征，如紫紺、抽搐、哮喘、肺水腫、低氧血癥和高碳酸血癥，若呼吸暫停時間過長，可出現急性呼吸衰竭。Fletcher等對16例呼吸暫停患者在ICU監護中，有8例出現嚴重呼吸性酸中毒，出現高碳酸血癥，并發急性呼吸衰竭而需緊急治療。一旦呼吸暫停治療后呼吸衰竭則隨之而愈。

(4)OSAHS與夜間哮喘 研究發現OSAHS患者可并發夜間哮喘。哮喘發作之前常有嚴重打鼾和呼吸暫停。哮喘發作可能是由于呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經受體引起反射性支氣管收縮，同時因胸腔負壓增加，迷走張力升高，也可致支氣管收縮，強烈的支氣管收縮和高反應性可引起哮喘。

(5)OSAHS與慢性咳嗽 Sundar KM等在75例孤立的慢性咳嗽患者的研究中發現，33/75(44%)被發現有阻塞性睡眠呼吸暫停。93%的患者采用持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)干預后，改善了他們的咳嗽。OSAHS在慢性咳嗽患者是一種常見的癥狀，即使已明確咳嗽有另一個原因。呼吸機治療和其他治療的相結合，可使嚴重咳嗽程度明顯減輕。因此，在慢性咳嗽的管理和慢性咳嗽的診斷檢查應考慮早期對患者是否存在睡眠呼吸暫停進行評估和治療。

4.OSAHS與內分泌及代謝紊亂

(1)OSAHS與糖尿病 OSAHS在2型糖尿病患者中很常見，為了提高OSAHS和糖尿病關系的認識水平，國際糖尿病聯盟流行病和預防小組于2008年就有關問題發表了共識。為了進一步強化對OSAHS與2型糖尿病關系的認知理念，2010年4月中華醫學會呼吸病分會睡眠呼吸學組和中華醫學會糖尿病學會的專家對此進行了討論并就有關問題達成共識。

國外對門診患者和人群之間的橫向交叉研究顯示，OSAHS患者中糖尿病的患病率＞40%，而糖尿病患者中OSAHS的患病率可達23%以上，在某些類型的睡眠呼吸障礙中可高達58%。睡眠心臟健康研究結果提示睡眠時血氧飽和度下降與空腹血糖和口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖濃度顯著相關，校正肥胖參數后，OSAHS的嚴重程度與胰島素抵抗程度相關。大量研究結果表明，無論OSAHS的病程長短均與糖尿病的發生相關。糖尿病患者的睡眠片段和睡眠質量是糖化血紅蛋白(HbA1c)的重要預測指標。目前認為OSAHS可導致和加重2型糖尿病的機制主要有:①交感神經活性增強;② 間歇性缺氧;③下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調;④全身性炎癥反應;⑤脂肪細胞因子的改變，如瘦素水平升高和脂聯素水平降低;⑥睡眠剝奪。以上因素均可導致胰島素抵抗。此外，糖尿病所致的自主神經功能失調亦可增加OSAHS的危險，形成惡性循環。

(2)OSASH與甲狀腺功能減退 Labbe于1935年首次報道在甲狀腺功能減退患者發現并共存有低通氣。隨后，許多研究發現在黏液性水腫患者出現呼吸抑制。Skjodt等在124例OSAHS患者中發現3例同時合并有甲狀腺功能減退。而這3例OSAHS合并甲狀腺功能減退的患者，經甲狀腺素替代治療后，睡眠呼吸紊亂癥狀消失。甲狀腺功能減退合并睡眠呼吸暫停的可能機制包括呼吸道機械性狹窄、上呼吸道肌肉功能受損以及發放至上呼吸道肌肉的中樞性驅動減少。

(3)OSAHS與代謝綜合征 對154例OSAHS的研究發現，至少50%非肥胖患者的代謝綜合征與之相關。OSAHS的發生可獨立于血脂異常，高血壓等代謝異常之外。

(4)OSAHS與肥胖 大量的臨床及流行病學資料證實，肥胖為導致OSAHS的重要危險因子之一。盡管肥胖與OSAHS之間的密切聯系已得到公認，但探討兩者之間的因果關系卻非常困難。關于肥胖導致OSAHS機制的研究按其理論假設可大致歸為:①上呼呼吸道結構的改變;②上呼吸道功能的改變;③呼吸驅動與呼吸負荷之間平衡失調;④肥胖導致的低氧血癥。

5.OSAHS與消化系統疾病

(1)OSAHS與胃食道返流 因OSAHS發生時氣道閉塞，腹肌運動存在，導致腹內壓增加，從而將胃、十二指腸的內容物壓入食道，引起反流性胃食道炎。Heineman等給30例睡眠呼吸暫停患者進行24 h食管PH監測證實有70%左右的患者都有病理性反流;柯美云等對150例因打鼾進行夜間睡眠呼吸監測的調查表明59%低通氣睡眠呼吸暫停患者有明顯的胃食管反流癥狀。研究表明，在睡眠期間，胃酸更容易損傷食管粘膜。胃食管反流與夜間睡眠呼吸暫停是因果還是伴隨關系，目前還不清除;Samelson認為兩者直接的關系有以下兩點:①食管下端括約肌功能不全和食管不能很快清除反流物，使食管中的酸反射性引起氣管收縮導致呼吸暫停;②OSAHS發生時患者胸內負壓顯著下降，一旦此負壓超過了下食管括約肌的壓力，則可將胃內容物吸入食道。

(2)OSAHS與肝功能損傷 牛津呼吸中心的Malcolm Kohler等對102例ALT異常的OSAHS患者進行隨機CPAP治療4周后轉氨酶明顯下降，表明OSAHS是非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的危險因素之一，其可能通過間歇缺氧影響血壓、血脂水平和胰島素抵抗等已知的因素造成脂肪肝和肝損傷。

6.OSAHS與生殖系統疾病

(1)OSAHS與男性性功能障礙 OSAHS可通過多種機制作用于男性生殖系統，引起性功能障礙。臨床常常能觀察到在一些中青年OSAHS患者中伴有性欲減退或陽痿的癥狀。有研究中發現，33%的OSAHS患者有陽痿和性欲減退的表現。人類的性功能涉及一系列的復雜的神經內分泌活動。垂體功能除受到下丘腦的調節外，還受到性腺激素的負反饋調節。研究表明OSAHS能引起下丘腦垂體性腺軸的功能障礙，同時垂體促性腺激素和性腺激素的分泌與OSAHS的嚴重程度強相關。OSAHS反復出現呼吸暫停、間斷性缺氧等對下丘腦垂體產生一定的損傷和抑制，可引起繼發睪丸酮分泌異常。

(2)OSAHS與男性不育 研究發現OSAHS間歇性缺氧導致睪丸精子的活力下降和數量減少，畸形率增高，從而引起男性不育。經CPAP治療6個月后，精子活力等恢復正常。

(3)OSAHS與多囊卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome，PCOS) 最近的研究發現多囊卵巢綜合癥患者OSAHS發病率非常高，而且有證據表明OSAHS的嚴重程度與PCOS代謝紊亂存在密切的關系。并指出，管理PCOS患者的臨床醫師應意識到在這些患者中OSAHS的高患病率和系統地評價這些女性的睡眠障礙。

(4)OSAHS與妊娠 鼾癥和睡眠障礙是在懷孕期間常見的，①妊娠高血壓:OSAHS可能促進或誘發神經認知功能障礙、抑郁癥、高血壓和代謝綜合征，新的證據表明，打鼾和OSAHS在懷孕期間增加。OSAHS可致妊娠先兆子癇，并引發早產，CPAP治療在妊娠早期和懷孕9個月的OSAHS似乎有利于控制血壓。對慢性高血壓的婦女，應在懷孕之前考慮到OSAHS并在懷孕期間盡早開始治療OSAHS，以幫助維持血壓，提高醫師和產婦保健對OSAHS的認識是非常重要的，因為懷孕產前保健有關的結果顯示，治療OSAHS有潛在益處。研究也顯示在妊娠高血壓子癇早期應用CPAP治療2周后，孕婦血中自由基、炎癥反應因子、晚期前蛋白、腫瘤壞死因子均明顯下降，患者血壓可恢復正常;②妊娠糖尿病:研究也發現孕婦出現糖尿病或糖耐量異常的情況與孕婦AHI程度正相關，在經過CPAP干預治療后，血糖和糖耐量異常狀態可改善。

7.OSAHS與慢性腎疾病的關系:睡眠障礙是終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者普遍存在的現象，文獻報道ESRD患者中OSAHS的發病率為50% ～70%。這一比例高于普通人群，一般認為其發病率是普通人群的10倍左右。正常人群中，OSAHS以被證實是重要的心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的危險因素。OSAHS可增加ESRD患者CVD的發生率，而CVD是導致ESRD患者死亡的主要原因，是影響ESRD患者的長期生存的重要因素。目前認為，腎容積縮小和尿毒癥毒素清除率降低可能是ESRD患者OSAHS發病的原因。Beecroft等認為機體化學感受器敏感性增強是ESRD患者OSAHS發病的重壓原因。有研究明確指出，OSHAS可促進慢性腎疾病的發展。尿毒癥透析患者中并發OSAHS達50%，其血壓難以控制，而在應用CPAP治療后血壓可得到有效控制。

8.OSAHS與血液系統疾病:由于長期的間歇性缺氧，促進腎臟分泌紅細胞生成素，從而使骨髓紅細胞的再生增強，大量紅細胞產生，引發繼發性紅細胞增多癥患者血常規顯示紅細胞數超過正常，血紅蛋白也超過正常。因為紅細胞形態正常，醫師往往忽視了OSAHS疾病而誤診為“真性紅細胞增多癥”。

9.OSAHS與免疫系統損害的關系:OSAHS患者由于夜間睡眠時反復發生呼吸暫停，嚴重時導致低氧血癥和睡眠結構紊亂，進而引起多個器官功能的損害，最終使機體的免疫功能受到影響，淋巴細胞或其亞群的數量和功能發生異常。研究證實，OSAHS患者機體正常的免疫功能，尤其是白細胞系統參與的細胞及體液免疫功能會出現不同程度的損傷。研究發現，OSAHS中重度患者均出現非特異性細胞免疫功能低下，NK細胞數量較正常減少。

10.OSAHS對生活和工作質量的影響:OSAHS患者睡眠質量較差，有效睡眠減少，白天嗜睡，常在與他人談話或者看電視時即鼾聲大作，尤其是患有OSAHS的駕駛員，也常因開車時打瞌睡而出現車禍，造成自身或他人傷亡，給社會及家庭帶來危害和不幸。

11.OSAHS與兒童發育:兒童由于頜面部結構尚未充分發育，其鼻咽腔結構小、狹窄，扁桃體肥大和腺樣體增生成為阻塞患兒呼吸道的主要因素。患兒表現為夜間驚恐、夜尿、睡眠不寧、多汗。白天則為多動、注意力不集中，易怒，進食緩慢，其結果影響到兒童的身體和智力發育，長期結果常被誤診為小兒多動癥、小兒自閉癥等。在新生兒尤其早產兒，因為呼吸中樞的發育不完善多為中樞性睡眠呼吸暫停，因此而引發嬰兒猝死。

12.OSAHS與腫瘤:OSAHS是隨年齡增加而發病率增加，男性40歲達到45%，60歲達到60%。腫瘤的發生率也是隨年齡增加而發病率增加。兩者表面似乎無相關，但從缺氧所帶來的非特性細胞免疫損傷和細胞基因突變率增加來看，免疫監控能力下降和基因突變增加，邏輯上應該存在相關性。研究發現，間歇性缺氧所造成的裸鼠種植的腫瘤細胞較常氧狀態的腫瘤細胞增長速度和細胞數明顯增加，腫瘤壞死因子和缺氧誘導因子也明顯增加，表明間歇性缺氧可能促進腫瘤的生長。

綜上所述，OSAHS發病因素多，發病機制較復雜，是一種累及多器官多系統的疾病。臨床醫師只有全面了解OSAHS與多器官損傷的關系，才能有效治療OSAHS，預防和治療合并癥與并發癥。同時，也為研究OSAHS開拓新的思路。