糖尿病神經病變研究現狀與展望

佟愛華，宋治安

(1.臨沂市沂水中心醫院，山東 沂水 276400;2.山東齊都藥業有限公司，山東 淄博 255400)

糖尿病神經病變是糖尿病最常見的并發癥之一，發病率可高達40% ～90%［1］，男女發病率相近，血糖控制情況與神經病變有相關性，發病率隨病程的延長而逐年上升，剛開始發病早期的大約為7.5%，25年內50%的糖尿病患者會出現神經病變的臨床癥狀，如果考慮亞臨床癥狀，發病率可高達90%，10%～18%的患者在糖尿病初診時就存在神經傳導異常。糖尿病神經病變既可以影響周圍神經，又可以影響中樞神經系統，如果不加以控制，嚴重影響患者健康，引起糖尿病患者的病死率和致殘率升高，而且帶來了復雜的護理、醫療問題，是造成糖尿病患者反復住院的主要原因。由于發病率高，危害大，糖尿病神經病變的發病機制及治療一直受到人們的關注。本文就糖尿病神經病變發病機制及治療現狀進行綜述，并對該領域的未來研究方向進行展望。

1 糖尿病神經病變的發病機制

當前的觀點認為糖尿病神經病變是眾多因素共同作用的結果，主要是高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、氧化應激［2］、神經營養障礙、自身免疫及遺傳因素有關。

1.1 代謝紊亂 糖尿病高血糖引起的代謝紊亂通過組織蛋白糖基化［3］、肌醇攝取障礙和神經細胞內山梨醇果糖三個途徑造成糖尿病患者的神經結構和功能損害:①組織蛋白糖基化導致外周神經的髓鞘結構的破壞，引起髓鞘脫失;神經細胞內微絲、微管蛋白的糖基化導致軸突變性，并且組織蛋白的糖基化過程在血糖水平恢復正常后仍可繼續進行，造成持續性的周圍神經損害;②糖尿病時，過高的血糖可競爭性抑制Na+依賴性載體，減少細胞對肌醇的攝取，使細胞內肌醇水平下降，直接影響神經結構和功能;③高血糖可使周圍神經膜細胞內的醛糖還原酶活性增加，加速葡萄糖向山梨醇的轉化，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下氧化生成果糖，二者在細胞內過多積聚，引起細胞內滲透壓增高，水鈉潴留，導致神經膜細胞壞變、髓鞘脫失和軸突變性。

1.2 微循環障礙 糖尿病高血糖造成微血管結構蛋白糖基化，致使血管內皮增生，內膜增厚、玻璃樣變性和基底膜增厚以及毛細血管通透性增加，嚴重者可致血管狹窄，甚至血栓形成，引起周圍神經組織缺血缺氧性損害。另外，糖尿病患者周圍神經血管活性因子(NO)減少［4］，神經內膜的滋養血管對血管舒張因子的敏感性降低，平滑肌舒張功能異常，導致微循環障礙。糖尿病患者存在花生四烯酸的代謝異常，前列環素(PGI2)和血栓烷素(TXA2)的比例下降，血管收縮，血液呈高凝狀態，造成神經組織缺血缺氧。

1.3 自身免疫 研究顯示12%的糖尿病周圍神經病變患者血清抗GM1抗體陽性，且與遠端對稱性多發性神經病變有關。88%的患者抗磷脂抗體陽性，而無神經并發癥的糖尿病患者僅32%有該抗體陽性，表明糖尿病周圍神經病的發病機制可能與自身免疫有關。

1.4 神經營養因子缺乏 神經生長因子(nerve growth factor，NGF)和睫狀神經營養因子(cihary neurotrophic factor，CNTF)、膠質細胞源性神經營養因子(glia derived neurotrophic，GDNF)共稱為神經營養因子［5］。這些因子來源于神經纖維支配的靶細胞或支持細胞，不同生長因子作用于特定的受體，調節核酸，蛋白質代謝，促進合成神經的結構蛋白質，因而對神經生長發育及保護有著重要意義。各種病因所致的神經功能障礙可出現神經生成營養因子調節失常而引起或加重神經病變。

1.5 傳統醫學 中醫醫學觀點認為糖尿病的病機特點主要為“陰虛為本，燥熱為標”，糖尿病神經病變屬本虛標實之證，本虛為陰虛、氣陰兩虛、陰陽俱虛，標實當責之于痰濕淤血。縱觀近年來中醫藥治療糖尿病神經病變的文獻，對該病的中醫病機規律認識可概括為陰虛燥熱、氣陰兩虛、淤血阻絡、痰淤痹阻、陽虛寒凝 5 種［6］。

1.6 氧化應激 在傳統的高血糖發病機制的基礎上，班廷獎得主Brownlee教授于2004年提出了糖尿病并發癥發病的統一機制學說［7］。統一機制學說認為氧化應激增強是導致糖尿病各種并發癥發生的關鍵環節。糖尿病時在高血糖狀態下，葡萄糖以非胰島素依賴的方式通過內皮細胞膜上的葡萄糖轉運體1(GLUT1)轉運到細胞內，造成內皮細胞內的高血糖狀態，過高的葡萄糖經糖酵解生成丙酮酸經三羧酸循環供給過多的供氫體NADH和FADH2給線粒體呼吸鏈，導致電子傳遞鏈活性氧(ROS)過量產生，致使多元醇通路、糖基化終末產物(AGEs)形成增多、蛋白激酶C(PKC)途徑以及氨基己糖途徑這四條通路激活形成氧化應激的惡性循環，過多的氧自由基造成內皮細胞功能障礙，這是包括DPN在內的糖尿病血管并發癥的共同致病機制。此外糖尿病患者血漿內的還原型谷胱甘肽(GSH)和過氧化物歧化酶(SOD)也下降，降低了糖尿病患者的自由基清除能力;這兩方面的因素增加了糖尿病患者對氧化應激的易感性，與糖尿病神經病變等并發癥的發生密切相關。內皮功能障礙影響神經的微循環，導致神經缺血、缺氧;而神經缺血、缺氧反過來又加重ROS相關的神經損傷;氧化應激通過抑制強擴血管物質一氧化氮(NO)，引起血管反應性的變化，影響神經的血液供應，超氧陰離子(O－.2)和過氧化物等可以導致糖尿病大鼠坐骨神經的神經內膜血管舒張功能障礙，同時觀察到神經傳導速度下降;神經內膜氧化應激產生的ROS對神經組織具有直接的毒性作用，導致神經元的DNA、蛋白質和脂質損傷，阻礙軸突運輸，影響信號轉導;氧化應激降低神經營養因子水平，減弱受損神經纖維的再生能力［8～10］。

2 治療現狀

糖尿病神經病變發病機制研究的不斷深入，為糖尿病神經病變的防治提供了新的方法，目前臨床上的主要治療方法是圍繞發病機制展開的。對于糖尿病周圍神經病變，目前臨床主要做如下處理:

2.1 嚴格控制血糖，糾正代謝紊亂 積極嚴格地控制高血糖并保持血糖穩定是預防和治療糖尿病周圍神經病變的最重要措施。

2.2 改善微循環的藥物 通過改善微循環，提高神經細胞的血供及氧供。臨床觀察鹽酸丁咯地爾［6，12］、前列腺素E2(PGE2)、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等均有一定的效果。

2.3 營養神經的藥物 糖尿病神經病變的神經損傷通常伴有節段性脫髓鞘和軸突變性，其修復往往是一個漫長的過程。主要通過增強神經細胞內核酸、蛋白質以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進神經修復。常用藥如甲鈷胺等。

2.4 醛糖還原酶抑制劑 依帕司他能可逆地抑制與糖尿病神經病變的發病機制相關的多元醇代謝中葡萄糖轉化為山梨醇的醛糖還原酶發揮作用，用于預防、改善和治療糖尿病并發的末梢神經障礙(麻木感、疼痛)，振動感覺異常及心搏異常(顯示糖化血紅蛋白值高)，具有一定的效果［13］。

2.5 中醫中藥 現代醫藥對糖尿病神經病變的治療主要是通過對具體某一環節發揮作用，而且有些藥物的副作用和昂貴價格限制了在臨床更廣泛的應用。中醫藥在該病治療上顯示出明顯的優勢，主要治療方法有益氣養陰活血法、溫陽祛濕活血法、活血化瘀法、單味中藥治療等。針刺也具有顯著抗凝、擴血管、降低血小板粘聚性、減少纖維蛋白原、改善血流量及微循環的作用［14，15］。

2.6 抗氧化應激治療 抗氧化藥物抗氧化劑阻斷氧化應激損傷途徑，正在糖尿病的治療中顯現出日益重要的作用。臨床上常用的抗氧化治療藥物有以下種類:能夠降解自由基的酶類，比如過氧化物歧化酶(SOD);與刺激產生自由基的金屬結合的蛋白如轉鐵蛋白;具有自由基清除能力的抗氧化劑如維生素C、維生素E;其他如噻唑烷二酮類藥物、他汀類降血脂藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等通過不同作用途徑表現出較強的抗氧化作用。此外，SOD類似物、L－肉毒堿以及另外一些中藥制劑也具有通過各種機制而達到改善神經功能的作用。

近來關于α－硫辛酸抗氧化應激治療糖尿病神經病變的研究取得了很大的進展，α－硫辛酸(Alpha Lipoic Acid，ALA)是一種屬于維生素B的一類化合物，兼具脂溶性與水溶性的特性，α－硫辛酸(ALA)通過以下機制發揮作用:通過清除自由基以及再生其他抗氧化劑發揮抗氧化作用;增加神經內谷胱甘肽水平;抑制脂質過氧化，保護血管內皮功能;增加神經營養血管的血流量;增加鈉－鉀ATP酶的活性，使周圍神經能量消耗的主要通路恢復，硫辛酸還有營養作用，使神經肽類恢復正常，促進神經纖維再生［16］;螯合鐵、銅等金屬離子降低自由基的產生［17，18］。α－硫辛酸治療糖尿病神經病變研究(ALADIN)Ⅰ、ALADINⅢ、ALA改善糖尿病多發性神經病變感覺癥狀的觀察(SYDNEY)及NATHANⅡ等共1258例受試者的4個隨機、雙盲、安慰劑對照、平行的臨床試驗研究結果表明，ALA 600mg·d－1共3周靜脈滴注可改善DPN的臨床癥狀，增加神經反應性和傳導速度［19］。ALADINⅢ研究中，α－硫辛酸(ALA)口服制劑配合輸液可能會達到良好的治療效果［20，21］。

2.7 對癥治療 對痛性糖尿病神經病變，通常采用以下順序治療:甲鈷胺和α－硫辛酸、傳統抗驚厥藥(丙戊酸鈉和卡馬西平等)、新一代抗驚厥藥(普瑞巴林和加巴噴丁等)、度洛西汀［22］、三環類抗憂郁藥物(阿米替林、丙米嗪和新選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑西肽普蘭等)。

2.8 其他 近年來臨床上應用神經營養因子、肌醇、神經節苷酯(GS)［23］和亞麻酸等治療糖尿病神經病變，也取得了一定的療效。

3 前景展望

當前糖尿病神經病變采取綜合性防治仍為最佳策略。目前研究多集中在糖尿病神經病變的細胞內信號轉導機制方面，以期尋找到共同通路，但尚需進一步的基礎和臨床研究來闡明其確切發病機制及有效藥物。阻斷共病機制的藥物是目前治療糖尿病神經病變的研究方向。在共病機制學說的基礎上，Brownlee進一步提出減少線粒體ROS的生成和降低磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)的活性可能從根本上防治糖尿病并發癥，這對于以往作用于單一途徑的抗氧化藥物而言是一大革新［24］，我們期待著這類藥物的出現，能給糖尿病神經病變患者帶來福音。

［1］劉硒碲，夏寧.糖尿病周圍神經病變研究進展［J］.廣西醫科大學學報，2010，27(2):317 －319.

［2］李宏，楊紅英.PARP－1與氧化應激在糖尿病神經病變發病機制中的作用［J］.檢驗醫學與臨床，2011，8(3):334－338.

［3］吳道愛，徐浣白，汪運生.糖尿病亞臨床周圍神經病變與病程、糖基化血紅蛋白的關系［J］.蚌埠醫學院學報，2010，35(8):782 －783.

［4］馮罡，鄭欣，閆素，等.晚期糖基化終末產物、一氧化氮在糖尿病周圍神經病變中的作用［J］.現代生物醫學進展，2010，10(14):2684 －2686.

［5］成玉澤，李劍波.雪旺細胞在糖尿病周圍神經病變發病機制中的作用［J］.國際內科學雜志，2009，36(1):26－29.

［6］游建明，紀云西，黃貴華，等.糖尿病周圍神經病變病機演變初探［J］.新中醫，2011，43(3):1－2.

［7］Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications:a unifying mechanism［J］.J Diabetes，2005，54(6);1615 －1625.

［8］劉新春.氧化應激與糖尿病神經病變［J］.海南醫學，2010，21(21):129 －131.

［9］謝飛舟，施冬云，肖玲，等.2型糖尿病葡萄糖應激與抗氧化代償的變化［J］.復旦學報(醫學版)，2009，36(1):23－27.

［10］王萌，王瑞英，王素星.氧化應激與糖尿病周圍神經病變［J］.臨床薈萃，2009，24(5):449 －451.

［11］梁楨.鹽酸丁咯地爾治療糖尿病周圍神經病變70例療效分析［J］.中國民族民間醫藥，2009，18(11):104.

［12］謝勇麗，張雅薇，袁拓萍，等.鹽酸丁咯地爾注射液聯合怡開治療2型糖尿病周圍神經病變的臨床觀察［J］.江西醫藥，2010，45(12):1214 －1215.

［13］余志龍，韓豫皖，李琦.依帕司他單獨使用治療糖尿病周圍神經病變的文獻分析［J］，西南軍醫，2010，12(6):1078－1079.

［14］田廣周，李永峰，路世亮.糖尿病周圍神經病變的中藥治療臨床分析［J］.中國當代醫藥，2010，17(10):68－69.

［15］張繼玉，李墨，侯文豪，等.針刺結合中藥足浴對糖尿病周圍神經病變的療效及神經傳導速度的影響［J］.針灸臨床雜志，2011，27(3):19 －20.

［16］Foster TS.Efficacy and safety of alpha－ lipoic acid supplementationin the treatment of symptomatic diabetic neuropathy［J］.Diabetes Educ，2007，33(1):111 －117.

［17］沈備，鄭旭琴，劉超，等.口服硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變［J］.江蘇醫藥，2008，34(3):227 －229.

［18］穆曼娜，曾龍驛.糖尿病周圍神經病變藥物治療現狀［J］.醫學綜述，2010，16(22):3471 －3473.

［19］付艷芹，張東銘，辛雅萍，等.α－硫辛酸對糖尿病周圍神經病變的療效及對氧化應激的影響［J］.中國實用神經疾病雜志，2010，13(23):70 －71.

［20］李延鴻，朱懷軍.硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的系統評價［J］.實用藥物與臨床，2010，13(5):323 －326.

［21］陳林，奚泉，金方.α－硫辛酸的臨床應用及其不同給藥途徑對療效的影響［J］.世界臨床藥物，2010，31(12):764－767.

［22］勵麗，褚建平，李佳霖.度洛西汀治療痛性糖尿病神經病變的臨床觀察［J］.中國臨床藥學雜志，2011，20(2):89－91.

［23］吳波，李力.單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉治療糖尿病周圍神經病變80例療效分析［J］.中國老年學雜志，2011，31(5):885 －886.

［24］沈薇，董繼宏，汪昕.糖尿病周圍神經病的發病機制及治療展望［J］.中國臨床神經科學，2008，16(2):204－207.