放化療前后晚期卵巢癌中NF-κB和p53的表達及意義

夏玉兵 魏嵐 趙玉霞 張遠航 張民杰

卵巢癌是導致婦女癌癥死亡的第四大主要原因。核轉錄因子кB(nuclear factor，кB)廣泛存在位點)結合，調控多種基因表達，并被證實與許多惡性腫瘤的發病有關。近年發現，放療治療腫瘤的機制之一是通過p53依賴途徑誘導細胞凋亡，p53基因在放療誘導的細胞凋亡過程中起著十分重要的作用［1］。二者聯合檢測在卵巢癌中少有報道。本文通過應用免疫組化檢測NF-кB和p53表達觀察放化療療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集開封市腫瘤醫院2006年5月至2010年9月選擇Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌卵巢癌患者43例(其中Ⅲ期32例及Ⅳ期11例)，為全組患者均完成治療前活檢或細針穿刺診斷及放化療后手術切除治療者。按病理類型分為漿液性囊腺癌組(23例)、粘液性囊腺癌組(11例)及其他上皮癌組(包括子宮內膜樣癌及未分類癌)9例。患者平均年齡53.8歲(37～75歲);全部病例均經病理及細胞學檢查證實為卵巢上皮性惡性腫瘤。

1.2 治療方法 給予直線加速器 體外15 m-X線局部野+盆腔野，第一階段大野到DT 35～45 Gy后縮野，縮野后照射盆腔范圍為腫塊周圍外2～3 cm，DT:180～200CGy/次，5次/周，總劑量達到50～60 Gy/5.5～6.5周。放療同時給予順鉑40 mg/m2，阿霉素30 mg/m2，環磷酰胺0.6 g/m2靜脈注射，每周1次，共3～6次，并同時水化，支持治療。

1.3 療效評價 按WHO實體腫瘤評價標準:完全緩解(CR)腫瘤完全消失超過4周，部分緩解(PR)腫瘤縮小50%以上不少于4周;穩定(SD)，腫瘤縮小不到50%或增大不超過25%;進展(PD)，腫瘤增大超過25%或出現新病灶，CR+PR合計為有效，SD+PD為無效。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件包進行統計學分析，組間率的比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman相關分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 全部病例放療結束1個月后復查，患者自覺癥狀都有明顯好轉。經B超或CT示:腫塊消失32例，占74.42%;腫塊縮小一半以上者8例，占18.60%;穩定2例和進展1例。

2.2 卵巢上皮的惡性腫瘤漿液性癌、粘液性癌與其他上皮性癌對同步放化療有效性三者之比差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 不同亞型的上皮性卵巢癌對放化療后療效情況(例，%)

2.3 放化療后上皮性卵巢癌NF-кB的陽性表達率明顯高于治療前，差異具有統計學意義(P=0.039)。

2.4 放化療療后P53的陽性表達率明顯高于治療前，差別具有統計學意義(P=0.007)。

表2 43例晚期卵巢癌患者中治療前后NF-кB表達情況

表3 43例晚期卵巢癌患者中治療前后p53表達情況

2.5 上皮性卵巢癌放化療后p53和NF-кB/p65在癌中表達的相關性 在38例p53陽性漿液性卵巢癌中，NF-кB/p65有31例為陽性，p53陰性的5例漿液性卵巢癌中，NF-кB/p65有3例為陽性，兩者無相關性(r=0.255，P=0.099)。

3 討論

卵巢癌是以手術和放化療為主要治療手段，其中化療加放療在晚期卵巢癌治療中起著越來越重要的作用［1］。近年來，放療聯合化療治療晚期卵巢癌后一些臨床病理指標的改變少見報道。放療作為化療的補充對局部病灶的控制起到關鍵的作用，卵巢上皮癌對放射治療屬于低中度敏感。關于卵巢上皮性腺癌的放射治療，國內已有報道，尤其是局部壓迫的改善效果較好，雖然大部分患者在放療開始1～2周出現白細胞和血小板的減少以及惡心、嘔吐癥狀，但經給予對癥支持治療后，患者均能堅持放療。

近年研究發現NF-кB可調控多種生長因子、黏附分子、細胞因子的表達，抑制細胞凋亡，促進腫瘤的發生和轉移［2］。有研究發明抑制前列腺癌細胞中NF-кB的活化可以明顯減少裸鼠腫瘤的發生率及降低腫瘤浸潤、轉移［3］。Wang等［4］的研究發現，在具有抗胸苷酸合酶抑制劑(如5-氟尿嘧啶)抗性的腫瘤細胞株中，存在有激活的NF-κB信號可明顯增加其治療敏感性并誘導細胞凋亡。對核轉錄因子NF-κB引起化療耐藥機制的研究發現，抗癌藥在誘導細胞凋亡的同時通過活化核轉錄因子NF-κB建立細胞的快速防御機制，在凋亡啟動階段就阻斷死亡信號的傳遞。本文研究顯示放化治療后上皮性卵巢癌NF-κB的陽性表達率明顯高治療前，差別具有統計學意義(P=0.039)。提示NF-κB在上皮性卵巢癌中高表達可能放療和化療藥物共同作用的結果，間接的促進卵巢癌的凋亡過程。

p53基因編碼的核酸蛋白通常結合于DNA的特殊區域，在DNA轉錄、細胞的生長和增殖以及許多新陳代謝過程中中起著重要的作用。現已證實放療治療腫瘤的機制之一是通過p53依賴途徑誘導細胞凋亡來實現對腫瘤細胞的殺傷。放療使腫瘤細胞的DNA受損傷，損傷的DNA與p53蛋白結合，啟動p53基因，使細胞進入G1期生長抑制并誘導損傷嚴重的細胞進入凋亡狀態［5］。本文研究顯示p53基因在放療后表達高于放療前，差異有統計學意義。提示可能是細胞損傷激活p53表達并參與了細胞的凋亡。與韓素夏等［6］p53在宮頸細胞癌放療后增高結果相一致。

鄭成義等［7］在化療食管鱗癌中發現NF-кB和p53呈正相關。本研究發現NF-кB和p53雖在治療后的上皮性卵巢癌組織中都呈現遞增趨勢，但二者并沒相關性。可能不同的組織中二者時空表達不同。

［1］劉麗影.卵巢癌綜合治療的進展與現狀.癌癥進展雜志，2003，1(3):120-125.

［2］Bharti AC，Aggarwal BB.Nuclear factor-kappa B and cancer:its role in prevention and therapy.Biochem Pharmacol，2002，64(5-6):883-888.

［3］Huang S，Pettaway CA，Uehara H，et al.Blockade of NF-kappa B activity in human prostate cancer cells is associated with suppression of angiogenesis，invasion，and metastasis.Oncogene，2001，20(31):4188-4197.

［4］WangW，Cassidy J.Constitutive nuclear factor-kappa B mRNA，protein overexp ression and enhanced DNA-binding activity in thymidylate synt hase inhibitor resistant tumor cells.Br J Cancer，2003，88(4):624-629.

［5］Belinsky SA，Middleton SK，Picksley SM，et al.Analysis of the K-ras and p53 pathways in X-ray-induced lung tumors in the rat.Radiat Res，1996，145(4):449.

［6］韓素夏，朱青，李明眾，等.放療前后宮頸癌細胞凋亡及Fas、p53及 bcl-2的表達 .西安醫科大學學報，2001，22(6):543-545.

［7］鄭成義，王朝陽，聞吉軍，等.食管鱗癌中NF-кB、p53的表達及其新輔助化療敏感性的關系.現代腫瘤醫學，2009，17(12):2328-2330.