堿性功能化離子液體在Knoevenagel縮合反應中的應用進展

胡小梅，張必弦

（1.東北農業大學生命科學學院，哈爾濱 150030;2.黑龍江省農業科學院，哈爾濱 150086）

Knoevenagel縮合反應是合成香豆素的重要方法[1]。香豆素多用作抗凝血劑，天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香莢蘭、蘭花中，也可通過合成方法制得，例如雙香豆素，過去由甜苜蓿植物腐敗析出，現在可通過化學合成。Knoevenagel縮合反應也是合成藥物中間體特別是合成鎮靜劑巴比妥類藥物衍生物的重要方法。該類反應通常使用催化劑如吡啶、哌啶或者甘氨酸、脯氨酸在有機溶劑中催化該反應[2]。但有機溶劑和催化劑的使用污染環境，增加成本，建立高效的Knoevenagel縮合反應制備方法是非常必要的。本文綜述了堿性功能化離子液體的設計合成以及在Knoevenapel縮合反應中的應用。

1 離子液體性質

近年來，離子液體在化學合成領域獲得了廣泛研究和應用。離子液體一般由有機陽離子和無機陰離子組成。離子液體具有符合綠色化學要求的一系列特點如熱穩定性、低揮發性、無可燃性、對于多種有機和無機化合物較好的溶解性。因此，離子液體被認為是環境友好的“綠色”反應溶劑。離子液體可以通過改變陽離子或者陰離子結構進而控制和改變其物理化學性質，可以引入具有酸性、堿性的基團使其具有酸、堿催化功能，因此離子液體還具有“可設計性”。近年來，研究者把目光投向了功能化離子液體的設計、合成和應用于Knoevenagel縮合反應及各種香豆素的合成。

2 陽離子功能化離子液體在Knoevenagel縮合反應中的應用

2004年，徐欣明等合成了一種功能化離子液體氯化1－甲基－3－羥乙基咪唑，作為堿性催化劑成功催化芳香醛和活潑亞甲基化合物進行Knoevenagel縮合反應。在80℃，無溶劑的條件下，產物產量在82%～97%之間[3]。2005年，Hu等使用了硝基乙胺作為催化劑和反應溶劑，芳香醛和活潑亞甲基化合物的Knoevenagel縮合反應，獲得收率較高的產品[4]。2006 年，Cai等合成了 1－(2－氨基乙基)－3－甲基咪唑六氟磷酸鹽。以水為反應溶劑，這種功能化離子液體高效地催化多種Knoevenagel縮合反應，催化劑可循環使用[5]。2007年，Xin等合成了一系列胍類離子液體（見圖1）。一系列的芳香醛和活潑亞甲基化合物的Knoevenagel縮合反應由這類功能化離子液體催化，室溫下，僅1～7 min，得到產物產量均超過90%。這種功能化離子液體重復使用6次，催化性能沒有降低。在上述反應中Knoevenagel縮合反應多集中于芳香醛與活潑亞甲基化合物的反應，反應底物均無酮類化合物[6]。

圖1 胍類離子液體的結構式Fig.1 Chemical structure of guanidium ionic liquid

2008年，Paun等報道了幾種可重復使用的堿性功能化離子液體，如BIL1、BIL2、BIL3（見圖2）或者無堿性功能化的離子液體包括1－正丁基－1－甲基吡咯烷二(三氟甲基磺酰)酰亞胺[C4mpyrr]+[NTf2]ˉ，1－丁基－3－甲基咪唑二 (三氟甲基磺酰)酰亞胺[C4mim]+[NTf2]ˉ和 1－丁基－2,3－二甲基咪唑二(三氟甲基磺酰)酰亞胺[C4dmim]+[NTf2]ˉ。在無溶劑的條件下，研究功能化以及非功能化離子液體催化庚醛與氰乙酸乙酯的縮合反應。離子液體 [C4mpyrr]+[NTf2]ˉ、[BMIM]+[C4mim][NTf2]ˉ或者 [C4dmim][NTf2]ˉ用作催化劑時，反應轉化率較低，室溫下反應進行24 h后，產量僅為7%～40%。而由堿性功能化離子液體作為催化劑，室溫下反應進行1 h，產量可達50%～91%，反應轉化率與離子液體種類相關BIL1＜BIL2＜BIL3。但是在無溶劑的條件下，反應混合物易凝固，反應效率降低均被觀察到[7]。

圖2 堿性離子液體BIL1，BIL2，BIL3的結構式Fig.2 Chemical structure of basic ionic liquids BIL1，BIL2，BIL3

2010年以來，研究者仍致力于對離子液體陽離子功能化的設計。Valizadeh等制備了功能化咪唑離子液體(IL－OPPh2)（見圖3）。這種離子液體既作為催化劑又作為反應溶劑可催化一系列的芳香醛，水楊醛與亞甲基化合物的縮合反應。各種香豆素也在較短的反應時間內合成且具有較高產量[8]。Xu等考察了DABCO－base離子液體催化Knoevenagel縮合反應（見圖4）。在室溫的條件下，以水為反應溶劑，[C4dabco]+[BF4]ˉ(R=butyl)離子液體為催化劑，一系列的芳香醛、脂肪醛、環酮和脂肪酮類化合物與丙二腈的縮合反應均在10 min之內反應完全，產物產量均超過90%。其中苯甲醛與丙二腈的縮合反應不到1 min，產量達100%。但是芳香醛和酮類化合物與氰乙酸乙酯的反應需在5 h內完成。催化劑可以重復使用[9]。

圖3 功能化咪唑離子液體的結構Fig.3 Chemical structure of functional imidazolium ionic liquids

圖4 DABCO-base離子液體結構式Fig.4 Chemical structure of DABCO-base ionic liquids

2011年，吳坤和李存雄報道了一系列喹啉類離子化合物（見圖5）作為Knoevenagel縮合反應催化劑。在室溫下和無溶劑的條件下，芳香醛與丙二腈的反應順利進行，30 min后，產物產量達80%～95%[10]。

以上研究均為在離子液體的陽離子引入功能基團使其具有催化性能，也有研究表明在離子液體陰離子引入功能基團催化Knoevenagel縮合反應也取得了較好的結果。

圖5 喹啉類離子化合物結構式Fig.5 Chemical structure of quinolinium ionic compounds

3 陰離子功能化離子液體在K n o e v e n a g e l縮合反應中的應用

Chen等設計合成了陽離子為1-丁基-3-甲基咪唑陽離子與陰離子為咪唑陰離子的新型離子液體[11]。研究表明，1-丁基-3-甲基咪唑鹽可在水溶液和室溫條件下催化芳香醛與活潑的亞甲基化合物的Knoevenagel縮合反應，產物收率達到86%～95%，其堿性與[BMIM]+[OH]ˉ接近。催化劑可循環使用。

對于Knoevenagel縮合反應，效果較好的是堿性功能化離子液體氫氧化1-丁基-3-甲基-咪唑[BMIM]+[OH]ˉ。[BMIM]+[OH]ˉ作為催化劑，反應時間短、分離產率高。Ranu等報道了無溶劑條件下[BMIM]+[OH]ˉ催化Knoevenagel縮合反應，室溫下，多數反應均在10～30 min內完成，產物收率在75%～96%之間。反應底物中包括芳香醛、脂肪醛及酮類化合物[12]。Gong等以水為溶劑，用[BMIM]+[OH]ˉ催化芳香醛和羅丹寧的縮合反應，反應時間10～90 min，產品分離產率均超過80%[13]。Yadav等報道了由水楊醛與2-苯基噁唑-5-酮通過Knoevenagel縮合合成3-苯甲酰氨基香豆素的一步合成法，研究表明，[BMIM]+[OH]ˉ作為催化劑，乙腈作為反應溶劑，室溫下反應10～15 h，產物收率達85%-97%。[BMIM]+[OH]ˉ可重復使用，催化性能無降低[14]。

4 雙位點功能化離子液體在K n o e v e n a g e l縮合反應中的應用

[BMIM]+[OH]ˉ作為催化劑催化效率較高，主要由于Bronsted堿。2008年，Wang等在此基礎上設計合成了氫氧化1-甲基-3-[2-(N，N-二乙基)氨基]乙基咪唑鹽，這種功能化的離子液體具有雙催化位點，陽離子含有Lewis堿，陰離子含有Bronsted堿。醛或酮與氰乙酸乙酯縮合反應催化效率較高，其中芳香醛與氰乙酸乙酯的反應收率可達85%～99%[15]。Liu等也報道了雙位點催化離子液體1-(2-哌啶基-乙基)-3-甲基咪唑嗎啉乙基磺酸鹽([PemIm]Mes)，其陰離子含堿性嗎啉基團,陽離子含堿性哌啶基團[16]。

Yue等制備了另一種雙位點催化離子液體[H3N+-CH2-CH2-OH][CH3COOˉ]，這種離子液體陽離子同時含有羥基和氨基，羥基與活潑亞甲基化合物上的氫作用催化活潑亞甲基化合物，氨基與芳香醛上的羰基作用催化芳香醛。由這種功能化的離子液體催化的Knoevenagel縮合反應在室溫下且無溶劑的條件下進行，反應時間為1 min到1 h，產物收率在82%～98%之間。同樣，離子液體可重復使用，催化效率無明顯降低[17]。2011年Shaterian也合成了一種與Yue報道的離子液體結構相似的離子液體[H3N+-CH2-CH2-OH][HCOO-]，這種甲酸乙醇胺作為堿性催化劑催化芳香醛和丙二腈或者雙甲酮的縮合反應。反應在室溫下，無溶劑的條件下，反應進行幾分鐘，產物產量均超過60%[18]。

5 功能化離子液體固定化系統在Knoevenagel縮合反應中的應用

功能化離子液體催化Knoevenagel縮合反應在無溶劑的條件下進行。但是由于反應過快，反應混合物易凝固，因此一些研究者也建立了功能化離子液體固定化系統。Lai等在2006年合成功能化離子液體氯化1-甲基-3-（3-三乙氧硅基丙基）咪唑固定在硅膠上作為固定化催化劑促使芳香醛與氰乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應。反應溫度100℃，反應時間4～5 h[19]。Shen等制備了離子液體功能化脯氨酸固載SBA-15介孔分子篩催化劑（Pro-IL/SBA-15）。考察了該催化劑催化苯甲醛與丙二腈的Knoevenagel縮合反應。該反應在50℃條件下，以有機溶劑作為反應溶劑，產物產量達94%。Pro-IL/SBA-15催化劑在250℃以下穩定。催化劑循環使用7次后，催化性能保持不變[20]。

6 結論

功能化離子液體對Knoevenagel縮合反應催化效率較高，性能較好，避免了使用額外的催化劑，一系列的醛和酮類化合物與活潑亞甲基化合物的縮合反應可以順利在離子液體中進行，為Knoevenagel縮合反應建立了方便，經濟又環保的綠色合成途徑。

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