產ESBLs大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物使用量的相關性分析

劉玲玲（江蘇連云港市第二人民醫院，連云港市 222023）

大腸埃希菌是造成醫院感染的主要致病菌，近幾年來，該細菌對廣譜抗菌藥物耐藥率明顯增加，其中重要原因是產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌株增加。ESBLs可導致細菌對多種抗菌藥物耐藥，甚至是多重耐藥，造成臨床治療上的困難以及經濟費用加重。據文獻報道[1]，抗菌藥物使用的種類和數量多少與細菌耐藥性密切相關。因此，筆者對我院2004－2010年產ESBLs大腸埃希菌年耐藥率的變化與6種抗菌藥物的年用量之間的相關性進行研究，以期為臨床正確選擇與合理使用抗菌藥物提供依據。

1 材料與方法

1.1 菌株

2004－2010年我院臨床分離的產ESBLs大腸埃希菌采用API細菌鑒定系統鑒定，質控菌為大腸埃希菌ATCC25922。

1.2 抗菌藥物紙片

抗菌藥物紙片E試驗條均為英國Oxoid公司產品。

1.3 藥敏試驗

采用紙片擴散法（K-B法），試驗結果按美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）2007年標準解釋[2]，按CLSI2005年版推薦的ESBLs紙片篩選法和酶抑制劑增強紙片確證法標準測定大腸埃希菌中產ESBLs株。

1.4 抗菌藥物用量

用Excel2003統計阿米卡星、氨曲南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁6種藥物2004－2010年每年的DDDs，并與細菌耐藥率進行相關性分析。

1.5 數據處理

1.5.1 耐藥率：采用世界衛生組織細菌耐藥性監測網提供的WHONET5.4軟件分別統計每年各藥的產ESBLs大腸埃希菌耐藥率。

1.5.2 限定日劑量（DDD）值：根據世界衛生組織藥物經濟學合作中心編制的《藥品的解剖學、治療學、化學分類索引及規定日劑量》（2003年版）和2010年版《中國藥典·臨床用藥須知》（化學藥和生物制品卷）。

1.5.3 用藥頻度（DDDs）：DDDs＝某藥品年銷量/該藥品DDD。DDDs值越大，反映該藥的選擇傾向性越大，用量越大。

1.6 統計學處理

以各年細菌耐藥率與用藥頻度為2個不同的變量，用SPSS 13.0統計軟件Spearman測定法進行相關性分析。

2 結果

2.1 抗菌藥物的使用情況

7年來6種抗菌藥物的DDDs均呈上升趨勢，其中2010年DDDs的上升幅度大小依次為哌拉西林/他唑巴坦＞頭孢哌酮/舒巴坦＞亞胺培南/西司他?。绢^孢他啶＞氨曲南，而阿米卡星呈下降趨勢，詳見表1。

表1 2004－2010年6種抗菌藥物的DDDs（千日）統計Tab 1 DDDs of 6 kinds of antibacterial drugs from 2004 to 2010（1 000 days）

2.2 產ESBLs大腸埃希菌耐藥率的變化

6種抗菌藥物產ESBLs大腸埃希菌耐藥率從2004年到2010年均有所下降，但亞胺培南/西司他丁下降不明顯，詳見表2。

表2 2004－2010年產ESBLs大腸埃希菌耐藥率變化（%%）Tab 2 Drug resistance of ESBLs producing E.coli from 2004 to 2010（%%）

2.3 4種抗菌藥物耐藥率與氨基糖苷類用藥頻率存在相關性

阿米卡星DDDs與大腸埃希菌對阿米卡星、氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶耐藥率的變化呈顯著正相關（r分別為0.821、0.821、0.857、0.893，P＜0.05）；大腸埃希菌對阿米卡星耐藥率與大腸埃希菌對氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶耐藥率呈顯著正相關（r分別為0.786、0.946、0.929，P＜0.05）；大腸埃希菌對頭孢他啶耐藥率與大腸埃希菌對氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率呈顯著正相關（r分別為0.929、0.857，P＜0.05）。氨曲南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁用量與大腸埃希菌對各藥耐藥性無相關性。

3 討論

3.1 我院抗菌藥物使用情況分析

由表1可見，醫院連續7年來阿米卡星DDDs減少，酶抑制復合制劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦的DDDs大大增加，而頭孢他啶、氨曲南、亞胺培南/西司他丁DDDs增加不顯著。由表2可知，6種藥物產ESBLs大腸埃希菌耐藥率均有所下降，這可能與2004年我國頒布了《抗菌藥物合理使用指導原則》及我省衛生廳也頒布《抗菌藥物合理使用指導原則》有關，另外也與我院2004年后使用頭霉素的用量增加有關。

3.2 氨基糖苷類抗生素耐藥機制分析

土耳其的一項研究顯示，對氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭陰性菌（主要為克雷伯菌屬、腸桿菌屬和大腸埃希菌）中，最常見的耐藥機制為產AAC（3）-Ⅱ、AAC（6′）-Ⅰ 和AN T（2″）-Ⅰ酶。在3大類氨基糖苷鈍化酶中均選取革蘭陰性菌中常見的鈍化酶基因型進行檢測，發現以氨基乙酰轉移酶（AAC類）基因型為主，主要為AAC（6′）-Ⅰ、AAC（3）-Ⅱ和AAC（3）-Ⅰ基因。根據氨基糖苷類抗生素的耐藥性分為3種耐藥表型，即G-T型、G型和G-T-A型，其中G-T型占多數且全部檢出AAC（3）-Ⅱ基因，這與孔海深等[3]報道的結果相類似。以上諸多研究表明，產AAC（3）-Ⅱ是大腸埃希菌對氨基糖苷類抗生素耐藥中最常見的耐藥機制之一[4]。Patterson等[5]認為，氨基糖苷類修飾酶基因與ESBLs基因可在同一整合子上，表現出多重耐藥，認為這2個基因很可能會同時隨質粒傳播耐藥性，因此臨床應避免單獨使用此類抗生素，必要時可聯合用藥。

3.3 抗菌藥物使用量與大腸埃希菌的耐藥率相關性

本文研究發現，阿米卡星DDDs與大腸埃希菌的耐藥率顯著相關，這與文獻報道相符[6]。大腸埃希菌對頭孢他啶耐藥率與大腸埃希菌對氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率呈顯著正相關。提示臨床應注意控制氨基糖苷類藥物使用頻度，防止產生ESBLs耐藥。

3.4 抗菌藥物臨床使用建議

細菌耐藥性的發展取決于多種因素，藥物自身的特點如藥動學、抗菌活性、作用機制、耐藥機制等對耐藥性無疑是起決定性作用，但某種藥或某類藥的使用頻度、臨床用藥管理模式等也影響耐藥性。因此，很有必要通過有規律的輪換、限制使用抗菌藥物使用頻率，來降低多種藥物的耐藥性，才可達到延長抗菌藥物的使用壽命、使抗菌藥物的利用更加科學與合理的目的。

[1]皮大茂，李廣銀，陳慶憲，等.β-內酰胺類抗生素用量與常見革蘭陰性桿菌耐藥性的相關性分析[J].重慶醫學，2006，35（1）：57.

[2]National Comm ittee for Clinical Laboratory Standards.2007.Performance standardsforantimicrobial susceptibility testing documentM100-S17[S].National Comm ittee for Clinical Laboratory Standards.

[3]孔海深，李雪芬，王菊芳，等.大腸埃希菌氨基糖苷?；D移酶基因型研究[J].浙江大學學報（醫學版），2006，35（1）：83.

[4]姚 蕾，陳 瓊，胡昌勤，等.64株大腸埃希菌對氨基糖苷類抗生素的耐藥表型與鈍化酶基因型的分析[J].中華微生物學和免疫學雜志，2005，25（9）：727.

[5]Patterson JE.Extended spectrum beta-lactamases：a therapeutic dilemma[J].Pediatr InfectDis，2002，21（10）：957.

[6]張曉梅，王家平，糜祖皇.80株大腸埃希菌耐藥性及氨基糖苷類修飾酶基因分析[J].江蘇大學學報（醫學版），2006，16（3）：246.