吉西他濱聯合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的臨床觀察

吳梅紅，王 梅，王雅杰

(第二軍醫大學附屬長海醫院腫瘤科，上海200433)

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均表達為陰性的乳腺癌，大多數分子分型為basal-like型［1］。此類型乳腺癌對蒽環類和紫杉類藥物為主的化療方案敏感，但有較高的復發和遠處轉移率，預后最差。對于晚期轉移的TNBC患者，因已在輔助治療中使用過蒽環、紫杉及環磷酰胺類藥物，姑息化療尤其是一線治療失敗后的二線方案選擇受限。吉西他濱聯合順鉑是轉移性乳腺癌治療的有效策略之一，研究證實TNBC可能對DNA損傷的順鉑更為敏感［2］。近期國外的多項Ⅱ期臨床試驗提出，相對于非 TNBC，吉西他濱聯合順鉑對TNBC的療效更優［3］。本研究回顧性分析了2007年1月至2010年12月間37例使用吉西他濱聯合順鉑方案化療的復發或轉移的晚期乳腺癌患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 37例女性乳腺癌患者，發病年齡37～56歲，中位年齡 47歲。均行乳腺改良根治術或擴大根治術后，原發腫瘤經病理學證實為乳腺癌且行免疫組化檢測。ER、PR(－)的判斷標準是免疫組織化學法(immunohistochemistry，IHC)(－)，HER-2(－)的判斷標準是 IHC(－)、IHC(+)或IHC(++)但經顯色原位雜交法/熒光原位雜交法進一步檢測為陰性。至少有1個可測量的客觀病灶。既往已在新輔助、輔助或姑息化療中應用過蒽環類和紫杉類藥物?，F有經CT、磁共振成像、全身骨掃描或穿刺取活檢等檢查確診的轉移病灶，至少有1個病灶可測量。

1.2 分組及化療方案 37例患者，根據 ER、PR、HER-2表達情況分為2組，ER、PR、HER-2均為陰性為TNBC組;另一組為非TNBC。化療方案為吉西他濱聯合順鉑，具體用藥為:吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注第1、8天;順鉑75 mg/m2靜脈滴注，總量分3 d給予，每21天重復。每周期評價不良反應，化療3個周期后評價療效?；煏r常規予以止吐等輔助用藥，出現Ⅲ度以下不良反應按常規處理，出現Ⅲ度以上不良反應化療藥物減量。如腫瘤病灶進展則更換化療方案。

1.3 療效和不良反應評價 療效評價按實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，穩定(stable disease，SD)及進展(progressive disease，PD)。CR、PR和SD患者應在4周后再次重新測量腫瘤病灶，仍達CR、PR和SD標準者方可最后評定為CR、PR和SD。有效率為獲得CR或PR的患者數占總患者數的百分比，疾病獲益率(disease benefit rate，DBR)為獲得CR、PR及SD的患者數占總患者數的百分比?；颊叱霈FPD立即更換化療方案。無進展生存期(progression free survival，PFS)為化療開始到腫瘤出現繼發進展生長的時間。毒性反應參照WHO(1998年)抗癌藥物急性或亞急性不良反應的評價標準分成0～Ⅳ度。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統計分析。發生率以個數和百分比表示。正態分布數據以均數±標準差(±s)，均數比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 TNBC組8例，中位年齡46歲;非TNBC組29例，中位年齡48歲。兩組臨床特征見表1。

2.2 有效率、控制率及PFS 所有患者總有效率為37.8%，其中TNBC組總有效率為37.5%，非 TNBC組總有效率為37.9%。兩組比較，差異無統計學意義(χ2=0.000495，P ＞0.05)。所有患者總獲益率為67.6%，其中 TNBC組為87.5%，非 TNBC組為62.1%，兩組比較，差異無統計學意義(χ2=1.85，P＞0.05)。但 TNBC組中，PFS長于非 TNBC組(表2)。

2.3 療效影響因素觀察 對各組進行影響因素分析后，考慮療效的可能影響因子有轉移部位、現轉移灶、靶向治療及GP方案應用時期，但因病例數有限，分析誤差較大。值得提出的是非TNBC組中ER－HER2+亞組1例患者，多發淋巴結轉移，二線應用本方案化療，聯合Herceptin療效達CR，PFS為13.0個月。

2.3.1 患者轉移灶情況 TNBC組中轉移灶數目＜2個4例，2例PR，2例 SD，均臨床獲益，平均PFS(6.6±3.1)個月。對比轉移灶數目＞2個4例，1例PR，2例 SD，平均 PFS(3.7 ±2.0)個月，兩組比較差異有統計學意義(t=3.59，P ＜0.01)。

表1 兩組患者臨床特征

表2 兩組有效率、獲益率及PFS

2.3.2 化療性質 TNBC中二線化療4例，2例PR，2例SD，均臨床獲益，平均PFS 7.46個月。三線及之后化療4例，1例PR，2例SD，平均PFS 5.5個月。

2.3.3 化療療效 與非TNBC組的各亞組相比，TNBC組療效明顯優于非TNBC組ER+HER2+組，有效率分別為37.5%和20.0%，兩組比較差異極顯著(χ2=8.10，P ＜0.01);臨床獲益率分別為 87.5%和40.0%，兩組比較差異顯著(χ2=4.23，P ＜0.05);PFS分別為6.6個月和3.2個月(表2)。

2.4 不良反應 主要觀察到的不良反應為骨髓抑制及消化道反應。實驗中觀察到非TNBC性組1例因Ⅳ度骨髓抑制而換用其他方案治療。兩組不良反應中骨髓抑制以白細胞減少及血小板降低為主，TNBC組及非 TNBC組3～4度白細胞減少分別為1例、6例，3～4度血小板減少分別為2例、3例，兩組各項比較差異無統計學意義(χ2=1.39，P ＞0.05)。偶見肝臟功能損傷及皮疹。所有不良反應在停藥后或對癥處理后可恢復正常。

3 討論

TNBC的發病風險及復發轉移的模式均異于其他亞型的乳腺癌。對于復發或轉移性乳腺癌患者的一線化療方案，NCCN指南已提出首選蒽環類聯合紫杉類，而對于一線失敗的患者，指南尚無明確推薦。

吉西他濱聯合順鉑方案在臨床已廣泛應用于非小細胞肺癌、晚期膽系腫瘤、膀胱癌等惡性腫瘤。該方案用于非小細胞肺癌中療效與紫杉類藥物聯合順鉑方案相比無統計學差異［4］，在膀胱癌中與含蒽環類的甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素和順鉑(M-VAC)方案相比療效相同，而安全和耐受性更好［5］。臨床上，該聯合方案用于乳腺癌的多個Ⅱ期臨床試驗結果也已報道，吉西他濱聯合順鉑方案是晚期轉移的乳腺癌，經蒽環類及紫杉類藥物治療失敗后的又一選擇。徐兵河等［6］在多個國內臨床試驗中報道，蒽環類耐藥的乳腺癌中該方案治療的總有效率為44%～52%，主要的毒性反應為中性粒細胞和血小板減少［7］。因此，吉西他濱聯合順鉑治療晚期乳腺癌有效且毒性可耐受。在一項國外的多因素分析［8］中，TNBC亞組中3年無疾病進展及總生存均低于非TNBC亞組(分別為63%對76%，HR=1.86，P ＜ 0.01;74% 對 89%，HR=2.53，P ＜0.01)。在先前幾乎無化療的患者中，ER/PR(－)亞組緩解率為43%(9/21)，而ER/PR(+)亞組緩解率為8%(2/25)(HER2結果不詳)［3］。而另一項回顧性研究中［9］，TNBC與非TNBC的中位無進展生存期分別為5.3個月和1.7個月(P=0.058)。吉西他濱聯合順鉑方案對晚期乳腺癌患者療效確切，且可能對TNBC患者療效優于非TNBC患者。

乳腺癌的治療手段較多，本研究中患者多在既往治療中已采用多種治療手段，因此，主要觀察指標PFS受多個個體因素影響。本研究中行吉西他濱聯合順鉑方案治療晚期乳腺癌患者，總有效率為37.8%，其中TNBC組總有效率為37.5%，非 TNBC組總有效率為37.9%。兩組相比PFS有明顯差異(6.6個月對3.7個月)，TNBC組較非TNBC組延長明顯，與目前國內外報道相仿［10］。轉移灶情況、化療性質可能是化療效果的主要影響因素。在本研究中發現轉移灶數目少，二線治療的TNBC患者療效優于轉移灶數目多、三線及之后治療的患者。

與非TNBC組的各亞組相比，TNBC組療效明顯優于非TNBC組ER+HER2+組。盡管ER+HER2+組有內分泌治療及Herceptin治療的優勢，但在本研究中，對吉西他濱聯合順鉑方案的療效卻差于TNBC，其原因可能與TNBC的病理特點及吉西他濱與順鉑的作用機制有關。多數TNBC患者伴隨著BRCA1基因的突變。正常BRCA1基因可通過激活S期和G2/M期DNA損傷檢測點及后續DNA修復機制導致腫瘤細胞對損傷DNA靶向的化療藥物耐藥。同時，它也可以激活細胞有絲分裂的紡錘體檢測點而激活凋亡途徑使腫瘤細胞對作用于紡錘體的藥物敏感［11，12］。因而，理論上BRCA1基因功能缺失會使腫瘤細胞對損傷DNA靶向的化療藥物如順鉑敏感。順鉑可通過與DNA結合形成鏈內、鏈間交叉鍵，從而破壞DNA。而吉西他濱主要作用于G/S期，在細胞內經脫氧胞嘧啶激酶作用，活化成具有活性的代謝產物雙氟二磷酸脫氧胞苷和雙氟三磷酸脫氧胞苷，且其本身還可以抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細胞內代謝物的降解而具有自我增效的作用。雙氟二磷酸脫氧胞苷和雙氟三磷酸脫氧胞苷可以抑制DNA合成，干擾DNA的自我修復，且可阻止RNA的合成，最終導致細胞凋亡。吉西他濱800～1200 mg/m2在乳腺癌的治療中單藥的一線治療的有效率為25%～37%，二線治療中為18%～28%［13］，已于2004年被批準為轉移性乳腺癌的一線用藥。在體外實驗中也已經證實吉西他濱和順鉑聯合用藥具有協同作用，吉西他濱可以克服由于細胞上調DNA修復基因導致的順鉑耐藥［14］。

多西他賽聯合表阿霉素往往是臨床最常選擇的一線治療方案，而臨床多選的二線治療方案多為紫杉類為主的聯合方案或蒽環類為主的聯合方案。本研究中吉西他濱聯合順鉑治療TNBC與目前美國國家綜合癌癥網絡指南推薦的治療復發轉移性乳腺癌的標準方案吉西他濱聯合紫杉醇相比［15］，療效相當，有效率分別為37.5%和41.4%，PFS為6.6個月和6.14個月?？赡苡绊懕痉桨腐熜У挠绊懸蛩赜修D移灶情況及應用時期等。但因本研究病例數較少，尚待進一步擴大樣本量行臨床觀察以證實。

綜上所述，吉西他濱聯合順鉑化療方案對于晚期一線復發的TNBC療效較非TNBC更為敏感，值得臨床推廣，針對TNBC患者特別是一般情況較好，內臟轉移病灶數目不多及二線化療者尤為推薦。

［1］Kreike B，Van KM，Horlings H，et al.Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas［J］.Breast Cancer Res，2007，9(5):R65.

［2］Uhm JE，Park YH，Yi SY，et al.Treatment outcomes and clinicopathologic characteristics of triple-negative breast cancer patients who received platinum-containing chemotherapy［J］.J Cancer，2009，124(6):1457-1462.

［3］Chew HK，Doroshow JH，Frankel P，et al.Phase Ⅱ studies of gemcitabine and cisplatin in heavily and minimally pretreated metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27(13):2163-2169.

［4］Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2002，346(2):92-98.

［5］Von der MH，Sengelov L，Roberts JT，et al.Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin，with methotrexate，vinblastine，doxorubicin，plus cisplatin in patients with bladder cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(21):4602-4608.

［6］徐兵河，李凱，劉端琪，等.吉西他濱聯合順鉑治療50例蒽環類耐藥性晚期乳腺癌［J］.中國癌癥雜志，2003，13(6):579-581.

［7］路丹，李永萍.吉西他濱及其聯合方案治療晚期乳腺癌的研究進展［J］.醫學綜述，2009，15(21):3291-3293.

［8］Liedtke C，Mazouni C，Hess K，et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(15):43.

［9］Koshy N，Quispe D，Shi R，et al.Cisplatin-gemcitabine therapy in metastatic breast cancer:improved outcome in triple negative breast cancer patients compared to non-triple negative patients［J］.Breast，2010，19(3):246-248.

［10］Somali I，Alacacioglu A，Tarhan MO，et al.Cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in taxane/anthracycline-resistant metastatic breast cancer［J］.Chemotherapy，2009，55(3):155-160.

［11］Farmer H，McCabe N，Lord CJ，et al.Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy［J］.Nature 2005，434(7035):917-921.

［12］陳露.國產吉西他濱聯合順鉑治療48例晚期乳腺癌臨床觀察［J］.中國醫藥導報，2011，32(17):70-71.

［13］Seidman AD.Gemcitabine as single-agent therapy in the management of advanced breast cancer［J］.Oncology，2001，15(2):11-14.

［14］Achanta G，Pelicano H，Feng L，et al.Interaction of p53 and DNAPK in response to nucleoside analogues:Potential role as a sensor complex for DNA damage［J］.Cancer Res，2001，61(24):8723-8729.

［15］Albain KS，Nag SM，Calderillo-Ruiz G，et al.Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment［J］.J Clin Oncol，2008，26(24):3950-3957.