抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥Tofacitinib

研究表明，多重細(xì)胞因子信號(hào)通路失調(diào)在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，一系列失控的細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致RA相關(guān)的多種細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞處于長(zhǎng)期激活狀態(tài)，從而引發(fā)持續(xù)炎癥及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷;而Janus激酶(JAK)信號(hào)通路對(duì)RA相關(guān)細(xì)胞的促炎活性有調(diào)控作用，其中JAK是炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)信號(hào)傳導(dǎo)中樞蛋白，RA關(guān)節(jié)滑膜組織中JAK水平顯著增高。目前上市的RA治療藥主要是干擾T細(xì)胞(如依那西普)和B細(xì)胞(如利妥昔單抗)等免疫細(xì)胞的受體以及炎癥細(xì)胞因子IL-6的產(chǎn)生(如阿巴西普)，而由輝瑞公司開(kāi)發(fā)的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)則為JAK3抑制劑。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

Tofacitinib可抑制關(guān)節(jié)炎模型鼠關(guān)節(jié)組織中炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和STAT1(轉(zhuǎn)錄因子中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子家族成員)依賴(lài)性基因，迅速改善病情。

在經(jīng)病情緩解型抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)治療無(wú)效的RA患者中進(jìn)行的一系列Ⅱ期臨床研究顯示，單獨(dú)使用tofacitinib的受試者中，達(dá)到ACR20(即觸痛和腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)至少減少20%以及其他5項(xiàng)RA嚴(yán)重度指標(biāo)中的3項(xiàng)至少改善20%)的比例為67%，而安慰劑組僅為25%;本品和甲氨蝶呤聯(lián)用組的ACR20療效率為59%，而單用甲氨蝶呤組為35%;本品的常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)包括血膽固醇水平升高(在中等劑量水平下，受試者的低密度脂蛋白膽固醇由120升至250 mg·L－1，高密度脂蛋白膽固醇由80升至100 mg·L－1)和中性粒細(xì)胞減少。

在為期12個(gè)月的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，717名中至重度RA患者在使用甲氨蝶呤的同時(shí)，隨機(jī)加用本品(5 和10 mg，bid，po)、阿達(dá)木單抗(adalimumab，Humira;40 mg，隔周1次，sc)或安慰劑。結(jié)果顯示，3個(gè)月后，本品兩個(gè)劑量組受試者以HAQDI(健康調(diào)查表疾病指數(shù))為指標(biāo)評(píng)價(jià)的身體機(jī)能得到明顯改善;6個(gè)月后，本品5和10 mg劑量組、阿達(dá)木單抗組及安慰劑組中達(dá)到ACR20的受試者比例分別為51.5%、52.6%、47.2%及28.3%，且本品組受試者的RA活動(dòng)度評(píng)分DAS28(即28個(gè)關(guān)節(jié)的觸痛和腫脹等各項(xiàng)RA指標(biāo))也顯著改善(其中血沉評(píng)分值小于2.6)。另一項(xiàng)為期6個(gè)月、399名經(jīng)至少一種TNF抑制劑治療無(wú)效的中至重度RA患者參加的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也獲得相似結(jié)果。輝瑞公司稱(chēng)，這兩項(xiàng)試驗(yàn)無(wú)新的不良反應(yīng)報(bào)告。