抗青光眼藥Tafluprost

青光眼是一種常見眼疾，目前尚無法治愈，但可通過早期的診斷和治療，防止其進一步惡化甚至致盲。高眼壓被認為是青光眼發(fā)病的主要風險因素之一，也是可經(jīng)臨床干預而緩解的少數(shù)癥狀之一，因此對青光眼的治療通常都是從降低眼壓著手，以防視神經(jīng)損傷并維持視力。研究發(fā)現(xiàn)，局部使用前列腺素(PG)及其類似物可促進房水經(jīng)葡萄膜鞏膜外流，降低眼壓。其中，烏諾前列酮異丙酯、拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素均已作為抗青光眼藥物上市，且拉坦前列素被用作一線治療藥，但這些藥物均會導致局部副作用，如結膜充血、眼部刺激和頭痛，而由日本Santen制藥公司合成的新型PG衍生物tafluprost(AFP-168)的主要降眼壓作用機制也是促進房水經(jīng)葡萄膜鞏膜途徑(即經(jīng)虹膜根部)排出。臨床研究顯示，本品具強效降眼壓作用，且局部副作用較輕微。

本品化學結構式:

藥理作用 研究顯示，羧酸型tafluprost(AFP-172)對 PGF 受體的親和力(Ki=0.4 nmol·L－1)是羧酸型拉坦前列素的10倍，對大鼠離體虹膜括約肌收縮的 EC50為 0.5 nmol·L－1，且0.001% ～0.01%tafluprost滴眼液可較拉坦前列素更有效地誘導麻醉大鼠縮瞳。體內(nèi)實驗顯示，與0.005%拉坦前列素滴眼液相比，0.0025%本品滴眼液用于眼壓正常和高眼壓猴子時所致眼壓降低的峰值更大(3.1和11.8 vs 2.1 和9.5 mmHg，1 mmHg=133.322 Pa)，且降眼壓作用持續(xù)時間更長，達峰值時間相當(約8 h);而在眼壓正常猴中，0.0005%本品雖與0.005%拉坦前列素滴眼液的降眼壓效果相似，但作用持續(xù)時間更長。

藥動學與代謝 研究者分別給食蟹猴使用單劑量［3H］-tafluprost滴眼液(劑量為每只眼1或10 μg)，以考察本品的眼組織分布及其代謝特性。結果顯示，本品可迅速被眼組織吸收，繼而進入血液循環(huán);給藥后5 min，球結膜和瞼結膜處的放射性濃度達最大值，血漿中放射性濃度達峰值，隨后穩(wěn)步下降;15 min時，角膜處的放射性濃度達峰值;房水和其他眼組織中的主要代謝物是 AFP-172、1，2-dinor-AFP-172 和1，2，3，4-tetranor-AFP-172，其中 AFP-172是眼組織中含量最高且唯一具藥理活性的代謝物;睫狀體、角膜和虹膜中可測到少量本品原型。

臨床研究 在兩項Ⅰ期臨床試驗中，49名非日本籍和27名日本籍健康志愿者分別隨機使用0.0025%和0.005%本品滴眼液、0.005%拉坦前列素滴眼液或安慰劑，每日1次，每只眼1滴，持續(xù)7 d。結果，在非日籍男性受試者中，0.005%本品滴眼液組的眼壓較0.005%拉坦前列素滴眼液和安慰劑組更低;在日籍男性受試者中，0.005%本品滴眼液能顯著降低眼壓，而0.0025%本品和0.005%拉坦前列素卻未能達到此療效;本品耐受性良好，無嚴重不良反應報告，也無受試者因不良反應而退出試驗。

按照2009年4月與Santen公司達成的合作協(xié)議，默克公司獲得tafluprost在美洲、非洲、中東、印度、澳大利亞和西歐的商業(yè)開發(fā)權，而Santen公司則保留了本品在東歐、北歐和亞太大多數(shù)地區(qū)和國家的上市權。默克公司最近公布的一項Ⅲ期臨床試驗結果表明，643名開角型青光眼或高眼壓患者在隨機接受本品(qd)和噻嗎洛爾(bid)滴眼液治療12周后，本品組和噻嗎洛爾組受試者眼壓分別降至17.4～18.6和17.9～18.5 mmHg;降眼壓作用均起效于第2周，并一直持續(xù)至12周末;兩組受試者在9個時間點(第2、6和12周的當天各3個時間點)的眼壓平均降低值差異均小于預期的非劣效性限值(1.5 mmHg)，其中本品組在4個時間點的眼壓平均降低值大于噻嗎洛爾組(95%可信區(qū)間上限小于零);本品組和噻嗎洛爾組白天眼壓降低25%或以上的受試者比例在第2周時分別為56.7%和50.5%，6周時為58.7%和52.6%，12周時為59.7%和55.4%;且本品耐受性良好。

默克公司推出的tafluprost滴眼液為不含防腐劑產(chǎn)品，目前已在美國、西班牙和意大利等歐洲國家以商品名 Safluta獲準上市，且美國FDA也已于2011年3月接受了默克公司遞交的本品新藥申請(NDA)，并正按標準程序?qū)徳u。