亨廷頓病治療藥Pridopidine

丹麥生物技術公司Neurosearch開發的亨廷頓病(Huntington's disease，HD)治療藥pridopidine(Huntexil?)屬合成的dopidine類化合物，這類化合物對已與多巴胺結合并被激活的多巴胺D2受體仍具有高親和力，當D2受體興奮不足時，它們可刺激其興奮，而D2受體興奮過度時，它們又可拮抗多巴胺的作用。從而起到穩定多巴胺能系統的作用，并達到治療HD的目的。

本品化學結構式:

藥理作用 體外實驗顯示，pridopidine對D2受體有拮抗作用，但其與D2受體的親和力低于傳統的D2配體，并能優先結合于與多巴胺結合并被激活的D2受體，且在與D2受體結合后可快速解離;其對D2受體的拮抗作用可被多巴胺逆轉，當其被去除后，D2受體介導的活性反應可迅速恢復。體內實驗顯示，pridopidine不會產生類似多巴胺拮抗劑(如精神抑制藥)的錐體外系副作用，也不像多巴胺激動劑那樣會刺激D2受體;本品可致紋狀體中多巴胺代謝物3，4-二羥基苯乙酸水平升高以及皮層中編碼活性調節細胞骨架蛋白(Arc)的基因表達上調。

臨床研究 一項在歐洲多國進行的為期6個月、名為Mermai HD的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中，437名HD患者隨機接受pridopidine(45 mg，第1 ～4 周，qd，早上服用;其后改為 bid)或安慰劑治療。結果顯示，與安慰劑組相比，本品組受試者運動功能［按統一HD等級量表總運動評分(UHDRS-TMS)測評］、肌張力障礙和眼球運動明顯改善，但主要考察指標——反映隨意運動功能的修正運動評分(mMS)未見顯著改善;本品耐受性良好，其不良反應與安慰劑相似，未見與治療相關的癥狀惡化現象;安慰劑組受試者的運動癥惡化速率與其HD基因長度密切相關，這與先前的研究結果相一致，即患者HD基因中CAG重復數量越多，其癥狀惡化越快，而本品組受試者則無明顯的CAG依賴性癥狀惡化現象，表明本品可能影響HD進程。

完成上述試驗的357名受試者隨后又參加了為期6個月的Mermai HD開標記延長期試驗，旨在考察本品的長期安全性和耐受性。其間，受試者服用本品的劑量仍為45 mg(bid)，安全性和耐受性評價指標包括不良反應的發生率及嚴重程度、常規實驗室檢查參數、生命體征和心電圖數據。結果顯示，本品組受試者經12個月治療后仍能很好耐受，且安全性良好。

另一項為期3個月、在美國和加拿大28個中心進行的名為HART的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，227名HD患者隨機接受本品(10、22.5和45 mg，第1～4周，qd，早上服用;其后改為 bid)或安慰劑治療，主要考察指標與Mermai HD試驗相同，其結果也與Mermai HD試驗結果基本一致。

在上述兩項試驗中，本品受試者上、下肢運動及平衡等臨床重要運動癥狀均發生明顯改善，且耐受性和安全性均良好，未出現與治療相關的HD癥狀或體征惡化現象。根據Neurosearch公司最近公布的采用混合療效模型進行的重復測評結果，本品組受試者的TMS評分在第12和26周顯著改善，即分別減少2.1和3.3分(P＜0.01和P＜0.001)，而mMS評分在第12周減少了0.6分(P=0.12)，26周時則顯著減少了1.2分(P＜0.01)。

應受試患者和醫生們的要求，Neurosearch公司已擬定一項在進行了Mermail HD試驗的8個歐洲國家實施姑息治療計劃，確保已完成Mermail HD開標記延期試驗的受試者繼續服用本品治療。此外，參加了HART試驗的受試者和醫生們也表示希望能繼續使用本品治療，為此該公司決定再在美國和加拿大展開一項名為Open HART的開標記臨床試驗，允許完成HART試驗的所有受試者繼續接受本品治療，直至本品在這兩個國家正式獲準上市。