冠心病患者高遷移率族蛋白B1水平變化的臨床研究

盛 蕾 伍 瓊

盛 蕾,伍 瓊

武漢市第五醫院心內科,武漢430000

大量研究資料顯示炎癥過程與冠心病(Coronary Heart Disease,CHD)發展及復發相關[1]。一些促炎因子,如超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)等水平的顯著升高可能是CHD的病理生理機制之一[2,3]。高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1 Protein,HMGB1)是一種非染色體核蛋白,可以調控基因轉錄和維持核小體結構穩定[4]。近年來研究表明,在心血管疾病中HMGB1發揮著重要的促炎作用[5]。然而,CHD患者血清HMGB1是否升高及其與CHD危險因素的關系目前尚不清楚。本研究旨在探討CHD患者血清HMGB1水平變化及其與hs-CRP的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取在我院就診并住院確診的158例CHD患者(CHD組)及30例年齡和性別與CHD組相匹配的體檢健康人群(對照組)作為研究對象。CHD患者通過冠脈造影診斷證實(至少一支冠脈狹窄≥50%),根據實驗室檢查和臨床表現,又將CHD組分為急性冠脈綜合征組(ACS,87例)和穩定型心絞痛組(SA,71例)。排除瓣膜性心臟病、6個月內手術或中風患者、感染病史、慢性炎癥疾病、肝臟疾病、惡性腫瘤、慢性腎功能衰竭、自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常、電解質紊亂、服用抗炎藥物如糖皮質激素和非甾體類抗炎藥者。

1.2 檢查方法

研究對象于晨起空腹抽取外周靜脈血,分離血清標本分裝后保存在-70℃冰箱,所有樣品均一次性解凍。使用Hitachi 912分析儀(德國羅氏公司)檢測血清hs-CRP;血清HMGB1水平采用HMGB1 ELISA試劑盒(日本東京Shino-Test公司)按說明書操作檢測;白細胞計數(WBC)在日本Sysmex KX-21血球計數儀上檢測;高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)的檢測在日本Olympus AU2700全自動生化分析儀上完成。

1.3 統計學處理

應用SPSS13.0統計軟件進行分析。計量數據以均數±標準差(±s)表示,多組間資料比較采用方差分析。HMGB1與心血管其它危險因素的相關性采用相關系數(r)法分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組一般臨床資料比較

如表1所示,CHD組與對照組間年齡、體重指數(BMI)及 TC、TG 、HDL-C、LDL-C 水平均無顯著差異(P＞0.05)。

表1 各組一般臨床資料比較

2.2 各組HMGB1血清水平及有關指標的比較

如表2所示,CHD組患者HMGB1和hs-CRP水平較對照組顯著增高(P＜0.01)。ACS組患者血清HMGB1水平較對照組和SA組顯著升高(P均＜0.01)。ACS組患者血清hs-CRP水平顯著高于對照組和SA組(P均＜0.01)。各組間WBC水平變化無顯著性意義(P＞0.05)。

表2 各組血清 HMGB1、hs-CRP、WBC水平比較(±s)

表2 各組血清 HMGB1、hs-CRP、WBC水平比較(±s)

注:與對照組比較,1)P＜0.01;與SA組比較,2)P＜0.01

組別 n HMGB1(ng/ml)hs-CRP(mg/L)WBC(×109/L)對照組 30 2.19±0.43 1.15±0.22 6.31±1.22 CHD組 158 6.47±1.391) 3.42±0.871) 6.98±1.76 SA組 71 5.38±1.261) 2.36±0.541) 6.72±1.64 ACS組 87 8.52±2.081)2)4.28±1.021)2) 7.15±2.03

2.3 HMGB1與心血管危險因素的相關性分析

如表3所示,CHD患者血清 HMGB1水平與CRP水平呈顯著正相關(r=0.685,P＜0.05)。HMGB1水平與年齡也具有相關性(r=0.326,P＜0.05),但與 TC 、TG 、HDL-C 、LDL-C 、WBC 等無相關關系(P均＞0.05)。

表3 血清HMGB1水平與其他危險因素的相關性

3 討 論

HMGB1是一類廣泛分布于高等真核生物細胞核內的非組DNA結合蛋白,通過與多種轉錄因子、復制蛋白和甾體受體作用,參與DNA的重組、修復、基因轉錄調控、細胞復制及分化成熟等生命活動。HMGB1可通過炎癥細胞的主動分泌和壞死細胞的被動釋放轉移至胞外,啟動早期炎癥應答。另外,HMGB1作為組織損傷的主要信號,可通過刺激干細胞的遷移、增殖、分化,參與組織的修復。有研究表明HMGB1一旦從壞死細胞和巨噬細胞釋放,即可作為炎性因子刺激IL-6、TNF-α及巨噬細胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)和 MIP-1β等的表達,并加重炎癥反應[6]。

本研究發現CHD患者血清HMGB1水平顯著升高,并與hs-CRP水平呈正相關,而hs-CRP水平可作為CHD患者病情變化的重要預測因子。因此HMGB1與hs-CRP具有協同作用,也可作為CHD的監測指標之一。ACS組患者血清HMGB1和hs-CRP水平顯著高于SA組患者,表明血清HMGB1水平與CHD嚴重程度有一定關系,即病情越不穩定,其表達水平越高。Yan等[7]發現 CHD患者HMGB1水平與TNF-α和IL-6表達明顯相關。這些發現提示HMGB1與其它促炎因子存在密切關系,同時提示 HMGB1可能是CHD患者預后的重要預測因子。Inoue等[8]的研究顯示晚期動脈粥樣硬化損傷患者的HMGB1來源于激活的血管平滑肌細胞,且HMGB1可直接刺激CRP產生;CRP可通過p38MAPK信號通路誘導HMGB1呈劑量依賴性表達,同時觸發炎性因子表達[9]。這些研究結果提示HMGB1可能是CHD發病機制中關鍵的促炎因子,血清高水平HMGB1可能與其它炎性因子共同參與CHD的病理生理過程。

近年研究發現Toll樣受體2(TLR-2)和晚期糖基化終末產物受體(RAGE)都是HMGB1的受體,CHD患者TLR-2表達水平上升,提示HMGB1對CHD的作用可能通過增加其受體水平而增強[10],也進一步表明 HMGB1可能參與了 CHD發病機制。臨床研究顯示動脈粥樣斑塊中HMGB1及其受體RAGE表達增高,且HMGB1能通過與RAGE結合直接刺激血管平滑肌細胞產生CRP和金屬基質蛋白,促進粥樣斑塊形成[11,12]。因此,HMGB1可能是預防和治療動脈粥樣硬化的一個新靶點。

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7 Yan XX,Lu L,Peng WH,et al.Increased serum HMGB1 level is associated with coronary artery diseasein nondiabetic and ty pe 2 diabetic patients.Atherosclerosis,2009,205(2):544～548.

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9 Kawahara K,Biswas KK,Unoshima M,et al.C-reactive p rotein induces high mobility group box-1 protein release through activation of p38MAPK in macrophage RAW264.7 cells.Cardiovasc Pathol,2008,17(3):129～138.

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11 Yang H.Targeting HMGB1 in flammation.Biochim Biophys Acta,2010,1 799(1～2):149～156.

12 Goldstein RS,Gallowitsch-Puerta M,Yang L,et al.Elevated high-mobility group box 1 levels in patients with cerebral and my ocardial ischemia.Shock,2006,25(6):571～574.