環孢素治療難治性慢性淋巴細胞白血病

張云平 吳文忠 陳亞峰 周志剛 黃文娟

（江蘇宜興市人民醫院血液科，江蘇 宜興 214200）

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種以外周血和骨髓、淋巴組織中成熟小淋巴細胞惡性克隆性增殖為主要臨床特征的慢性惡性血液病。WHO在2001年規定CLL都為B細胞性的[1]。CLL為一種慢性惰性病程，目前不能用藥治愈，而且早期治療不能延長患者生存期[2]。故患者出現治療指征時才需治療。一般治療藥物包含腎上腺皮質激素、瘤可寧、環磷酰胺、氟達拉濱、美羅華等藥物的單藥或者聯合用藥治療。既往經過多次常規治療后仍病情進展的患者一般預后較差，且經過長期疾病生存和治療后患者免疫功能、機能狀態多欠佳，臨床用藥治療困難。本文通過2例晚期患者采用環孢素A治療，觀察其治療后反應，探討環孢素A對CLL的治療效果及其治療機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2例2006年08月至2010年10月在我院治療的CLL患者，2例患者均為男性，一位患者年齡68歲，一位患者年齡56歲，2例患者均診斷明確，在我院及蘇州大學附屬第一人民醫院檢查血常規、外周血和骨髓免疫分型、染色體檢查符合典型CLL特征。2例患者在治療前均有B組癥狀。在使用環孢素治療前1例患者接受過包含氟達拉濱和利妥昔單抗為主的化療治療，1例患者接受過烷化劑為主的化療治療。2例患者化療后CLL曾經控制一段時間，但本組治療前病情有加重，再次治療效果不佳。2例患者資料相見表1。

1.2 治療方法

2例患者均予以環孢素5mg/（kg·d）劑量治療，分兩次口服，監測血藥濃度，同時根據患者的反應及藥物耐受程度調整劑量。觀察治療前后患者的癥狀、肝脾觸診情況、血常規指標、骨髓涂片、肝腎功能、流式細胞儀檢測外周血及骨髓中CD5與CD19共陽性細胞比例。

2 結 果

2.1 療效

例1患者高齡，治療前癥狀較重，乏力、血便、盜汗明顯，予以美羅華+新鮮冰凍血漿+大劑量加強龍治療后患者精神癥狀無好轉，血便較治療前加重，觀察1個月血細胞仍無恢復，其他治療根本不能耐受，結合淋巴細胞免疫功能提示CD4/CD8比例0.21，嚴重倒置，故予以環孢素口服實驗性治療，口服兩周后患者血細胞較前明顯上升，尤其以血紅蛋白和血小板上升明顯，基本接近正常，便稍有好轉，但仍有黏液便，有時有腹痛，食欲仍欠佳。復查腸鏡提示息肉仍巨大，在聯合G-CSF使用升白細胞基礎上行手術切除治療，手術順利，術后四天起繼續維持環孢素5mg/（kg·d）口服治療，術后兩周患者脫離細胞生物因子使用，血常規檢查提示三系均恢復正常，肝脾檢查較前明顯縮小。環孢素口服兩月左右，患者因食欲不佳自行快速減少環孢素用量，檢測血常規提示血小板中度下降，血紅蛋白、白細胞輕度減低，予以提高環孢素用量后三系又有上升，恢復至正常。目前已監測13個月余，患者血常規持續在正常范圍，無不良主訴，淋巴結無腫大。乳酸脫氫酶治療前中度升高，治療后目前持續正常水平。外周血和骨髓檢查CD5和CD19共陽性細胞維持于10-4級別。其病情評估目前持續完全緩解中[3]（表2）。例2患者治療時一般情況相對較好，稍有乏力盜汗，血常規檢查提示三系進行性下降，淋巴細胞比例進行性上升。患者經濟困難，拒絕使用美羅華。淋巴細胞免疫功能檢查提示CD4/CD8比例為0.62，有倒置。在例1患者治療有效的基礎上給予本患者同樣環孢素方案的口服治療，治療1個月后患者三系均明顯上升，乏力明顯好轉，骨髓CD5和CD19共陽性細胞減少，目前監測隨訪6個月病情穩定[3]（表3）。

表1 2例CLL患者的特征及既往治療史

表2 例1患者環孢素治療前后的血常規變化

表3 例2患者環孢素治療前后的血常規變化

2.2 治療相關副反應

例1患者主要表現為納差，監測肝腎功能未有明顯異常，牙齦無明顯腫脹疼痛，予以中藥調理開胃治療后患者飲食基本不受限制，能夠耐受。例2患者有一過性牙齦增生，輕度肝損傷，予以保肝治療后好轉，配合保肝藥物聯合口服治療基礎上能夠耐受，無其他明顯不良反應。

3 討 論

CLL是一種慢性血液系統惡性腫瘤，目前治療CLL的方法和藥物多種。其一線治療一般為以包含氟達拉濱為主的聯合化療。近來，利妥昔單克隆抗體作為CLL治療的主要用藥，臨床治療效果明顯提高。有報道[4]對氟達拉濱耐藥的CLL患者經3個療程的利妥昔單克隆抗體聯合大劑量甲潑尼龍治療后，總有效率在90%以上。但至今尚無治愈的方法，臨床只能控制疾病進展。其病情的預后有賴于患者的臨床分期、是否存在與疾病進展相關的臨床特征和分子遺傳學改變。與患者的年齡也密切相關[5]。預后差患者的關鍵特點是疾病進展[6]。老年性CLL無關死亡和繼發性惡性腫瘤為主要死亡原因，青年組死亡原因與白血病直接相關。大多數CLL患者有獲得性免疫缺陷，對老年患者，尤其既往經過嘌呤類似物和或烷化劑治療過的患者，感染風險明顯增加，多數患者最終因為感染控制不佳而生命終結。本院幾位老年CLL患者最終因為肺部感染不能控制呼吸衰竭致死。在CLL進展期，不僅有白血病B細胞引起體液免疫異常，伴隨T細胞功能缺陷的頻率增加[7]。白血病B細胞產生轉化生長因子β（TGF-β），高水平的TGF-β導致CD4與CD8T細胞比例逆轉[7]。在臨床，CsA為治療再障的一線藥物。有多種文獻報道，在再障患者CsA治療有效者存在T細胞分布紊亂現象，即CD4細胞減少，CD8細胞增多，治療后T細胞分布恢復正常[8]。本文兩例既往經過治療的CLL患者進展，均出現三系減低，尤其以血小板和血紅蛋白減少為主，均有明顯的CD4細胞和CD8比例倒置，予以CsA治療后均有顯著效果，提示CLL患者晚期可能伴隨白血病B細胞增殖釋放免疫抑制因子，如TGF-β、CD27分子等，進一步激發免疫異常介導血細胞減低。而且，對于老年進展難治患者，化療耐受性差，CsA口服不良反應較少，可行性較大。當然，目前病例數較少，監測時間較短，CsA治療CLL總的有效率還有待進一步觀察，當然，其治療機制還有待實驗室的進一步驗證和發現。

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[8]申蓉,韓俊慶,馬春燕,等.環孢素A治療再障和骨髓增生異常綜合征T細胞異常激活的變化[J].現代免疫學,2005,25(5)：497-501.