氯氮平所致心律失常的臨床相關因素分析

朱榮鑫 張國芳 侯 鋼

（南京醫科大學附屬腦科醫院精神科，江蘇 南京 210029）

1 資料與方法

1.1 研究對象

選自2001年至2010年期間在南京腦科醫院住院接受以氯氮平為主要治療藥物的患者。入選條件：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）中精神分裂癥或情感障礙診斷標準；②連續服用氯氮平≥4周，劑量≥200mg/d；③服藥過程中每周檢查一次心電圖；④無嚴重軀體疾病史。共入選500例患者，其中男292例，女208例；年齡14～63歲，平均（31.82±9.423）歲。

表1 氯氮平引起有臨床意義的竇性心動過速的單因素分析

1.2 調查內容

根據所選500例患者的住院病歷資料，自編調查表，內容包括以下兩方面。①分析因素（自變量）：性別、年齡、治療前體質量、治療前血壓（收縮壓及舒張壓）、治療前服用其他抗精神病藥物，氯氮平劑量（mg/d），氯氮平血清濃度（ng/mL），合并軀體疾病，服藥時間（開始服氯氮平至選取治療后心電圖的間隔時間），聯用精神藥物（用藥期≥1周）包括三環類抗抑郁藥、SSRI類抗抑郁藥、其他抗抑郁藥、鋰鹽、口服抗精神病藥、肌注抗精神病藥、安坦等，聯用心血管藥物。②分析指標（因變量）：治療前后心電圖所示心率、心律及心電傳導指標。

1.3 資料統計分析方法

本研究數據分析應用SPSS 17.0軟件，單因素分析使用獨立樣本t檢驗（計量資料）和χ2檢驗（計數資料），多變量間關系采用非條件Logistic多元回歸方法進行分析。

2 結 果

2.1 將治療后心電圖至少符合以下條件之一的患者選入有臨床意義心律失常組：①竇性心率≥140次/分或心率≥130次/分且T波異常；②出現頻發早搏（≥3次/分）、嚴重心律改變；③出現心臟傳導障礙：左、（完全）右束支傳導阻滯、預激綜合征。61例（12.2%）出現有臨床意義心律失常，其中有臨床意義的竇性心動過速38例（7.6%），頻發早搏、心律改變及心電傳導異常23例（4.6%）。

2.2 氯氮平引起有臨床意義心律失常的單因素分析

2.2.1 有臨床意義的竇性心動過速的單因素分析

根據治療后有無出現有臨床意義的竇性心動過速將500例患者分為兩組進行t檢驗及χ2檢驗，結果如表1所示患者年齡、服用氯氮平時間、治療前心率及QT間期、治療前服用其他抗精神病藥物、聯用肌注抗精神病藥物、聯用≥2種精神藥物與有臨床意義的竇性心動過速有顯著性相關（P＜0.05）。患者年輕、在服藥早期、治療前心率偏快及QT間期偏短、療前服用其他抗精神病藥物、治療中聯用兩種以上藥物是氯氮平治療精神疾病引起竇性心動過速的危險因素。

2.2.2 引起早搏、心律改變及傳導障礙的單因素分析

根據治療后有無出現早搏、心律改變及傳導障礙將500例患者分為兩組進行t檢驗及χ2檢驗，結果如表2所示治療前QT間期、聯用≥3種精神藥物及輕度的心律失常與出現早搏、心律改變及傳導障礙有顯著關聯性（P＜0.05）。治療前輕度心律失常及QT間期較長、治療中聯用多種精神藥物是服用氯氮平致早搏、心律改變及傳導障礙的危險因素。

2.3 氯氮平療后有臨床意義心律失常的多因素回歸分析

多因素分析采用非條件Logistic多元回歸分析，以出現有臨床意義心律失常的心電圖改變為應變量，將各臨床因素逐步納入回歸方程，在入選量α=0.05水平，可見血藥濃度、服藥劑量、服藥時間、合并用藥對氯氮平治療的患者產生有臨床意義的心律失常是危險因素，結果有統計學意義（P＜0.05）如表3。由回歸系數可見以上因素對變量有臨床意義的心律失常影響從大到小依次為血藥濃度、服藥劑量、服氯氮平早期、合并用藥。

表2 氯氮平引起早搏、心律改變及傳導障礙的單因素分析

表3 氯氮平療后有臨床意義心律失常的多因素回歸分析

3 討 論

氯氮平目前雖已不是臨床一線抗精神病藥物，但由于該藥具有較確切的臨床療效，尤其對慢性、難治性患者仍較其他藥物有效，所以目前仍有較多的患者在長期服用該藥。心律失常包括心律起源部位、心搏頻率與節律以及沖動傳導等任一項異常。我們回顧性地對500例臨床服用氯氮平治療精神疾病的患者進行了研究，認為氯氮平可引起多種有臨床意義的心律失常，如嚴重的竇性心動過速、各種頻發的早搏尤其是室性早搏、心律失常及心電傳導障礙等，這些類型的心律失常因可能危及患者的生命安全，需要在臨床工作中嚴格檢測并予以及時干預。

許多研究證實，氯氮平可作用于毒蕈堿和α1-NE受體。氯氮平的抗膽堿能副作用引致心動過速或其他自主神經功能紊亂癥狀；而對心肌細胞α1-NE受體的阻滯，可使心肌細胞出現類奎尼丁樣作用的復極障礙，心電圖可表現為Q-T間期延長和傳導障礙等[1]。更有研究者推斷心臟本身存在D4受體，氯氮平可直接作用于心臟引起毒性反應[2]。

近來服用氯氮平后的心率改變頗受關注，許多研究通過心率變化來評估抗精神病藥物的潛在危險性[3]，氯氮平引起竇性心動過速在臨床上極為常見[4]，嚴重的竇速可促發心肌缺血者心絞痛和心肌梗死[5]，甚至可致心力衰竭[6,7]。本項研究顯示年輕患者、在服藥早期、治療前服用其他抗精神病藥物、心率偏快及QT間期較短、治療中聯用多種精神藥物（尤其是抗抑郁藥物、肌注抗精神病藥物、安坦）與氯氮平引起的竇性心動過速有顯著性相關。治療前輕度心律失常、QT間期較長、治療中聯用≥3種精神藥物的患者易于出現早搏、心律改變及傳導障礙。結合多因素分析，本研究發現氯氮平引起心律失常的主要危險因素有：血藥濃度、服藥劑量、用藥早期、合用藥物，和此前的國內外報道相符[8,9]。本研究同時發現性別，治療前體質量，治療前血壓（收縮壓及舒張壓），合并軀體疾病等因素與其導致的心律失常并無顯著相關，與多數報道相符[10]，但本文系回顧性研究，有待設計更為嚴謹的前瞻性研究進一步證實。本文中氯氮平導致的有臨床意義的心律失常發生率達12.2%，這些心律失常可能誘導高危心功能事件，因而不宜作為精神疾病的首選用藥。臨床使用氯氮平既需注重療效，還需盡可能避免其危險因素，應注意治療前心臟情況，控制用藥期，盡量避免聯合用藥，并定期監測心電圖變化。

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