鈣鎂合劑聯合谷胱甘肽減少奧沙利鉑相關神經毒性的隨機對照研究

繆繼東，蔡典琨

(四川省自貢市第四人民醫院腫瘤科，四川 自貢 643000)

奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣、氟尿嘧啶所組成的mFOLFOX6化療方案是結直腸癌輔助化療和復發轉移性結直腸癌的一線化療方案［1，2］，其療效肯定、臨床耐受性好，在全球各醫療單位廣泛應用，但奧沙利鉑所致的劑量限制性神經毒性是限制其臨床長期應用的主要因素［3］。鈣鎂合劑和谷胱甘肽已分別被報道用于預防奧沙利鉑相關性神經毒性［4～9］。本研究采用前瞻性、隨機對照研究方法，觀察鈣鎂合劑聯合谷胱甘肽對奧沙利鉑相關性神經毒性的預防作用，為臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 符合入選標準的41例觀察對象為我院腫瘤科2009年6月至2010年12月接收住院治療的II-IV期結直腸癌患者。研究對象的入選標準為年齡≥18歲，東部腫瘤協作組體力狀態評分(ECOG PS)≤2分，血細胞計數達標(白細胞計數不低于4.0×109/L)，血小板計數不低于100×109/L)，肝腎功能良好［膽紅素和谷草轉氨酶或谷丙轉氨酶、肌酐不超過實驗室正常范圍上限1.5倍］，結直腸癌經組織學確診。41例患者化療前經隨機數字表分為治療組及對照組，兩組基線特征(見表1)匹配良好，差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較 ［n(%)］

1.2 診斷標準 ①所有患者均經組織病理學診斷明確，腫瘤分期標準采用美國癌癥協會(American Joint Committee on cancer，AJCC)2002結直腸癌分期標準。②奧沙利鉑所致神經毒性特殊性與其它化療藥物神經毒性不同，故神經毒性評定標準采用Sanofi-synthelabo腫瘤中心針對奧沙利鉑誘導的獨特的神經系統癥狀所建立的分級衡量標準［3］。I級:短時間的感覺異常，感覺麻木;II級:治療期間持續存在的感覺異常，感覺麻木;Ⅲ級:感覺異常、麻木引起功能障礙。

1.3 治療方法 ①所有患者均接受mFOLFOX6方案化療(奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2小時，第一天;亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2小時，第一天;5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第一天，然后2，400 mg/m2，靜脈滴注46小時。每2周重復)，共8周期。②化療前30分鐘，治療組靜脈序貫滴注鈣鎂合劑(25%硫酸鎂1 g、10%葡萄糖酸鈣1 g加入0.9%NS 100 ml，靜脈滴注時間≥15分鐘)及谷胱甘肽(1.5 g/m2加入0.9%NS 100 ml，靜脈滴注時間≥15分鐘);對照組靜脈滴注0.9%NS 100 ml。所有患者化療期間均禁冷飲、冷食及接觸冰冷物體。

1.4 統計學方法 所有數據使用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析，組間比較采用χ2檢驗分析異質性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

41例患者均順利完成8周期mFOLFOX6方案化療，奧沙利鉑累積劑量為680 mg/m2，無患者發生嚴重并發癥或死亡中途退出治療。急性期神經毒性主要表現為肢端麻木及感覺異常，持續時間在2周以內;慢性神經毒性表現為持續存在的感覺異常及麻木，持續時間在2周以上或造成肢端運動功能障礙。Ⅱ、Ⅲ級神經毒性發生率治療組為25.0%(5/20)，對照組為57.1%(12/21)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.361，P＜0.05)。兩組 I級神經毒性發生率比較差異無統計學意義(40%vs 42.8%，P＞0.05)。

3 討論

奧沙利鉑作為第三代鉑類制劑，它所獨有的與其無活性部分相關的載體配基效應是和順鉑、卡鉑的不同之處［10，11］。化學結構的改變增強了抗腫瘤細胞毒性。與順鉑相比，奧沙利鉑造成DNA損傷和修復率是不同的，與氟尿嘧啶類藥物所組成的mFOLFOX6方案是目前結直腸癌輔助化療和根治性化療的首選治療方案。

奧沙利鉑的毒性以神經毒性為主，腎毒性、耳毒性和血液系統毒性很小。其神經毒性急性表現為感覺異常和感覺遲鈍，通常由寒冷刺激誘發，常發生在四肢末端和口周，同時可能伴隨咽喉的感覺遲鈍，呼吸及吞咽困難，毒性通常與藥物累計劑量相關。奧沙利鉑產生的慢性神經毒性表現為劑量相關的周圍神經毒副作用，深淺感覺缺失，感覺性共濟失調和功能減弱，精細分辨力減退。毒性呈劑量累積性，累積劑量＞200 mg/m2時容易發生，劑量＞900 mg/m2時，12%的患者可發生Ⅲ級以上神經毒性［3，12］。

奧沙利鉑所致的神經毒性的發生機制目前尚未完全明確，可能與鉑類藥物本身蓄積和其代謝產物草酸鹽有關。預防措施包括減少冷刺激和藥物預防。由于草酸鹽離子可能通過鈣離子的螯合作用來改變神經元的電壓依賴鈉離子通道，產生神經毒性，故有人提出應用鈉離子通道阻滯劑和鈣劑減輕神經毒性。由于鈣離子能改變電壓依賴性鈉離子通道的特性，增加細胞內鈣離子濃度，影響細胞膜超極化，促進鈉離子通道的關閉，鎂離子具有強的細胞膜穩定性。在奧沙利鉑治療前給予鈣鎂離子來螯合草酸鹽可以避免或減輕對神經膜通道的影響，減少神經毒性［4～6］。谷胱甘肽是人體內的一種主要生物活性成分，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸殘基組成，它能激活多種酶，能促進糖、脂肪及蛋白質代謝，影響細胞的代謝過程;谷胱甘肽含有巰基，它通過巰基與體內自由基結合，能加速自由基的排泄，在體內起活化代謝還原系統、激活SH酶及解毒等作用，并參與體內多種生化代謝反應。研究表明，谷胱甘肽可以阻止鉑類化合物在脊髓背根中心神經元最初的蓄積，從而達到減輕鉑類藥物神經毒性作用［7～9］。

本研究采用前瞻性、隨機對照研究方法，在奧沙利鉑化療前使用鈣鎂合劑和谷胱甘肽，Ⅱ、Ⅲ級神經毒性發生率低于安慰劑治療患者，差異有統計學意義;而I級神經毒性發生率比較差異無統計學意義。表明化療前預防性使用鈣鎂合劑和谷胱甘肽，能減少奧沙利鉑劑量相關神經毒性的發生，可作為預防其神經毒性的措施。但本研究納入患者較少，有待于進行更多的臨床研究進一步證實。

［1］潘海霞，任剛，胡洪林，等.FOLFOX4方案治療晚期大腸癌近期療效分析［J］. 實用醫院臨床雜志，2006，5(6):65-67.

［2］Cutsem E，Van Nordlinger B，Cervantes A.Advanced colorectal cancer:ESMO Clinica Practice Guidelines for treatment［J］.Ann Oncol，2010，21(5):93-97.

［3］敖睿，劉浩，潘海霞.FOLFOX4方案對腫瘤患者外周神經傳導速度的影響［J］. 實用醫院臨床雜志，2010，7(3):65-66.

［4］Kurniali PC，Luo LG，Weitberg AB.Role of calcium/magnesium infusion in oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal cancer patients［J］.Oncology，2010，24(3):289-292.

［5］Gamelin E，Gamelin L，Bossi L，et al.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures［J］.Semin Oncol，2002，29(15):21-33.

［6］Gamelin L，Boisdron-Celle M，Delva R，et al.Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions:A retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer［J］.Clin Cancer Res，2004，10(12):4055-4061.

［7］Saggia C，Forti G，Biaggi G，et al.Multicentricstudy to evaluate reduced glutathione(GSH)activity on prevention of oxaliplatin chronic cumulative neurotoxicity［J］.J Clin Oncol，2005，23(16):8177.

［8］Cascinu S，Catalano V，Cordella L，et al.Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer:a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.J Clin Oncol，2002，20(16):3478-3483.

［9］Takimoto N，Sugawara S，Iida A，et al.Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by glutathione infusions［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2008，35(13):2373-2376.

［10］Reardon JT，Vaisman A，Chaney SG，et al.Efficient Nucleotide Excision Repair of Cisplatin，Oxaliplatin，and Bis-aceto-ammine-dichlorocyclohexylamine-platinum(IV)(JM216)PlatinumIntrastrand DNA Diadducts［J］.Cancer Res，1999，59(15):3936-3971.

［11］Luo FR，Wyrick SD，Chaney SG.Cytotoxicity，cellular uptake，and cellular biotransformations of oxaliplatin in human colon carcinoma cells［J］.Oncol Res，1998，10(11):595-603.

［12］Argyriou AA，Polychronopoulos P，Iconomou G，et al.A review on oxaliplatin-induced peripheral nerve damage［J］.Cancer Treat Rev，2008，34(4):368-377.