培美曲塞聯合鉑類治療進展期非小細胞肺非鱗癌臨床療效及安全性評價

蘭海濤，羅樹春，張 明，吳 琦

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院腫瘤科，四川 成都 610072)

肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，近年來發病率和病死率均迅速上升，其死亡率己占癌癥死亡首位，而其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數的80%～85%，且患者就診時多為晚期，失去手術機會，只能接受放化療或姑息治療。標準的一線化療方案是以鉑類為主的聯合方案，但有效率僅30%左右。培美曲塞(PEM)為抗代謝類抗癌藥，因其作用于與葉酸合成有關的多種酶而被稱為“多靶點抗葉酸制劑”［1，2］。多項臨床研究的亞組分析均顯示非小細胞肺非鱗癌(腺癌、大細胞癌或其他特殊類型)患者接受PEM治療獲益顯著，提示病理類型可能對該藥的療效具有預測價值。2006年7月至2011年7月我們觀察了臨床使用PEM聯合鉑類治療局部進展期和轉移性肺非鱗癌的臨床療效和不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年7月至2011年7月我院收治的經病理學或細胞學證實的非小細胞肺非鱗癌患者65例，其中男38例、女27例，年齡29～75歲。美國東部腫瘤協作組(ECOG)患者體能狀態評分≤2分，ⅢB期20例，Ⅳ期45例。使用 PEM+順鉑(DDP)治療30例(治療組)，紫杉醇+DDP治療35例(對照組)，兩組男女構成相似(χ2=0.054，P=0.816)，年齡相近(t=0.391，P=0.697)，體力狀況相近(χ2=0.023，P=0.878)，腫瘤分期相似(χ2=0.910，P =0.340)，腦轉移情況相似(χ2=0.180，P=0.671)，可以認為兩組患者基本情況均衡，具有可比性。

1.2 治療方法 ①化療方案:治療組給予PEM 500 mg/m2加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注10～30分鐘，第1天;DDP 75 mg/m2分第1～3天給藥，每21天重復。對照組給予紫杉醇135 mg/m2加入5%葡萄糖液250 ml中靜滴3小時，第1天;DDP 75 mg/m2分第1～3天給藥，每21天重復。②預處理及對癥治療:治療組在治療前1天、當天和治療后1天口服地塞米松3.75 mg，以減少皮疹發生;治療前1周開始口服葉酸0.4 mg/d，服至末次化療結束后21天;首次治療開始前1周肌肉注射維生素B121000 μg，治療期間每3個周期重復1次。對照組在紫杉醇給藥前12和6小時各口服地塞米松7.5 mg，給藥前30分鐘地塞米松10 mg、西米替丁400 mg靜沖，苯海拉明40 mg肌肉注射。

1.3 觀察指標 兩組至少完成2個周期化療評價療效。參考實體瘤的療效評價標準評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，總有效率(RR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。按照美國國立癌癥研究所常規毒性判定標準(2.0版)評價藥物毒性(分0～Ⅳ級)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件，數據用t檢驗、χ2檢驗，以α =0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 近期療效評價 治療組CR3例，PR15例，SD7例，PD5例，RR60.00%;對照組 CR2例、PR10例、SD14例、PD9例，RR34.29%。兩組RR比較差異有統計學意義(χ2=4.298，P=0.038)。

2.2 主要毒性反應 Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性和非血液毒性脫發、肌肉關節疼痛發生率，治療組明顯較低，分別為6.67%、23.33%和10.00%，對照組分別為31.43%、71.43%、42.85%。兩組比較差異均有統計學意義(均P＜0.05)。其余非血液學毒性主要表現為胃腸道反應和疲乏，無明顯腎毒性和心臟毒性，兩組比較差異均無統計學意義(均P ＞0.05)。

2.3 腦轉移 治療組4例腦轉移患者腦轉移病灶縮小，而對照組患者腦轉移病灶未見縮小，差異有統計學意義(P=0.003)，見圖1。

圖1 PEM+DDP治療腦轉移CT影像 a:治療前；b:治療后

3 討論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，而其中占多數的NSCLC患者中，約65%就診時已為局部晚期或出現遠處轉移。晚期NSCLC的治療是以化療為主的綜合治療，以鉑類為基礎聯合第三代抗癌藥物是治療NSCLC的標準方案，研究表明以紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱為代表的三代含鉑聯合方案治療非小細胞肺癌療效相近［3，4］。PEM是一種新型的多靶點抗葉酸藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，包括胸苷酸合成酶(TS)，二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D移酶等，它們均是重要葉酸依賴性輔酶，涉及嘌呤和胸腺嘧啶核苷合成的整個過程。PEM通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，影響腫瘤細胞的DNA和RNA的合成，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤細胞生長［5，6］。

多項研究顯示PEM聯合鉑類較三代含鉑化療方案，在NSCLS中具有相似或更好的療效，明顯較低的Ⅲ～Ⅳ級藥物相關性血液學毒性，進一步亞組分析還顯示對不同組織類型NSCLC化療反應不同［7～10］。PEM聯合DDP較其他三代含鉑方案治療非小細胞肺非鱗癌具有明顯治療獲益，但在鱗癌治療組則沒有觀察到這種差別。雖然沒有相關隨機臨床試驗證實，但推測PEM活性與不同組織亞型肺癌的胸苷酸合成酶(TS)的表達相關，肺鱗狀細胞癌高表達TS，而腺癌等非鱗癌則低表達TS。

本研究觀察PEM聯合DDP與紫杉醇聯合DDP治療晚期非小細胞非鱗癌的療效和不良反應，結果表明，治療組有效率RR60.00%，對照組34.29%。PEM聯合DDP具有更好的近期療效，兩組RR(CR+PR)比較差異有統計學意義(χ2=4.298，P=0.038)。本研究同時觀察到PEM治療組中4例腦轉移患者化療后顱內病灶明顯消退(見圖1)。肺癌腦轉移占實體瘤腦轉移的40% ～60%，預后往往很差，而由于血腦屏障的存在，通?；熢诜伟┠X轉移治療中作用有限。本研究觀察到PEM對顱內轉移病灶有很好緩解作用，與國外文獻報道相符［11，12］。不良反應方面，治療組在Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性和非血液毒性中脫發、肌肉關節疼痛發生率明顯較低，治療組分別為6.67%、23.33%、10.00%，對照組分別為31.43%、71.43%、42.85%，兩組比較均有統計學意離(均P＜0.05)。其余非血液學毒性主要表現為胃腸道反應和疲乏，無明顯腎毒性和心臟毒性，兩組比較均無統計學差異(均P＞0.05)。

本研究顯示PEM聯合DDP治療晚期非小細胞肺非鱗癌有更好療效，對腦轉移有效，不良反應小，具有更好的耐受性。PEM是目前一線治療肺非小細胞非鱗癌的理想方案，也是肺癌維持治療藥物理想選擇。隨著PEM和包括TKI制劑在內的多個靶向治療藥物用于臨床，晚期NSCLC的治療會更趨于合理化、個體化。

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