進(jìn)口替米沙坦治療老年高血壓伴葡萄糖耐量異常的臨床研究

鄒文淑，周慶蓉，彭良君，張雪萍

(成都市老年病醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 611130)

近年我國的高血壓患病率呈快速增長趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2006年全國高血壓患病人數(shù)已達(dá)2億［1］，其中老年人占60% ～70%［2］。高血壓病為代謝綜合征的重要組成部分，常常合并糖耐量減退(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、腹型肥胖、高血脂等，其中心環(huán)節(jié)為胰島素抵抗。近來國外研究表明，替米沙坦是結(jié)構(gòu)比較獨(dú)特的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，除可以降低血壓外，還能調(diào)控糖、脂肪代謝及改善胰島素敏感性。本研究旨在觀察進(jìn)口替米沙坦在降壓的同時(shí)對血糖、血脂、胰島素抵抗的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院2008年9月至2010年9月60～80歲高血壓伴葡萄糖耐量異常患者160例，隨機(jī)數(shù)字表法分成替米沙坦治療組(試驗(yàn)組)和雷米普利治療組(對照組)各80例。兩組治療前年齡、高血壓病程(1～3級)、體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hFBG)、24 h平均心率和24 h平均血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表1。全部患者均簽署知情同意書，試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

表1 兩組基線資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn):符合2005年《中國高血壓防治指南》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg，同時(shí)具備IGT(按照2007年中國2型糖尿病治療指南，IGT是指OGTT試驗(yàn)2小時(shí)后的血糖水平升高，超過正常的7.8 mmol/L，但仍未達(dá)到11.1 mmol/L的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)或空腹血糖(FBG)升高，未達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即 FBG在6.2～7.0 mmol/L)②排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓、2型糖尿病;嚴(yán)重心、腎、肝功能障礙者;對替米沙坦和雷米普利過敏者;入組前1個(gè)月使用過降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。

1.3 用藥方法 試驗(yàn)組采用口服替米沙坦(商品名:美卡素80 mg，勃林格殷格翰公司生產(chǎn)，批號:H20080416)80 mg/d治療;對照組采用口服雷米普利(商品名:瑞泰5 mg，德國瑞泰公司生產(chǎn)，注冊號:X980509)5 mg/d治療，均1次/日，療程6個(gè)月。

1.4 檢測項(xiàng)目 偶側(cè)血壓采用袖帶臺式汞柱血壓計(jì)，測量右臂肱動脈坐位血壓。測量前患者需休息10分鐘，取korotkoff第1音和第5音的數(shù)值分別為SBP和DBP，連續(xù)2次，取其平均值。ABPM采用美國動態(tài)心電血壓監(jiān)測儀，經(jīng)電腦自動分析并打印出監(jiān)測必須24小時(shí)內(nèi)無中斷，可讀數(shù)據(jù)達(dá)80%以上方為有效。試驗(yàn)前均測定血壓及血糖、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、胰島素。血糖采用葡萄糖氧化酶法測定，胰島素采用EHSA法測定;同時(shí)用酶法測定TC、TG;75 g OGTT試驗(yàn)測定0、30、60、120 min血糖、胰島素;穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹胰島素(FINS)×FPG/22.5及胰島素敏感指數(shù)(HOMA-IS)=20×FINS/(FBG－3.5)。

1.5 觀察指標(biāo) ①兩組治療6月后SBP和DBP的日間、夜間平均值;SBP和DBP的谷峰比值(T/P比值);②兩組糖代謝變化如FBG、2hFBG、FINS、餐后2小時(shí)胰島素(P2hlNS)、糖化血紅蛋白(HbAIc);③兩組的生化指標(biāo):谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(URIC)、TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL-C);④兩組咳嗽及血管神經(jīng)水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》以門診血壓為參照指標(biāo)進(jìn)行療效評定。顯效:治療后DBP下降≥10 mmHg，且將至正常范圍(＜90 mmHg)或DBP下降≥20 mmHg;有效:治療后DBP下降＜10 mmHg，但已降至＜90 mmHg，或DBP下降10～19 mmHg或SBP下降≥30 mmHg;無效:血壓下降未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。目標(biāo)血壓為:＜140/90 mmHg。總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.1統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

如表2所示，動態(tài)血壓中白晝收縮壓與舒張壓、夜間收縮壓與舒張壓均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。治療后兩組間動態(tài)血壓變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，但替米沙坦組咳嗽的發(fā)生率為1%，雷米普利咳嗽發(fā)生率為7.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表3顯示，試驗(yàn)組與治療前相比較，F(xiàn)INS、P2hlNS、HOMAIR明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。而HbAIc、TG下降(P＜0.05)。對照組用藥前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 兩組用藥前后動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果比較 (mmHg)

表3 兩組治療前后生化代謝指標(biāo)的比較

3 討論

高血壓患者常有代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)，表現(xiàn):糖耐量異常、中心性肥胖及血脂異常，而MS的核心是胰島素抵抗、高胰島素血癥，這些對象更容易發(fā)展成為糖尿病。有研究表明降壓治療可以減少糖尿病的心血管風(fēng)險(xiǎn)達(dá)74%［3］。隨著社會的進(jìn)步、人口的老齡化，老年高血壓、糖尿病的治療費(fèi)用在整個(gè)醫(yī)療支出中所占比例也逐年提高，給患者和社會造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此從源頭做起，尋找安全強(qiáng)效降壓藥使血壓達(dá)標(biāo)同時(shí)又能改變糖耐量異常，預(yù)防新發(fā)糖尿病的發(fā)生是臨床和藥理界共同關(guān)注的問題。老年高血壓現(xiàn)代治療在控制血壓的同時(shí)強(qiáng)調(diào)改善心血管病危險(xiǎn)因素，優(yōu)化降壓。常用的降壓藥鈣離子拮抗劑(CCB)具有改善內(nèi)皮功能，抗動脈粥樣硬化的作用［4］，雖對血糖、血脂等無不良影響，但也不能改善糖脂代謝。

本研究選用替米沙坦與腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑金標(biāo)準(zhǔn)雷米普利對照治療老年高血壓伴葡萄糖耐量異常患者糖脂代謝，結(jié)果顯示替米沙坦對老年高血壓伴葡萄糖糖耐量異常患者有明顯的改善作用。有學(xué)者提出替米沙坦能激活過氧化物酶體增殖因子活化受體γ(PPARγ)，進(jìn)而改善胰島素敏感性［5］。替米沙坦具有獨(dú)特的部分激動PPARγ，改善IR和β細(xì)胞功能的作用，可作為輕、中度的老年高血壓、肥胖高血壓患者首選的一線降壓治療藥物［6］。美國學(xué)者Kurtz等也進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)替米沙坦激活PPARγ及其效應(yīng)的體外和在體研究，證實(shí)在口服藥物的血藥濃度下，替米沙坦是唯一一個(gè)在臨床常規(guī)劑量時(shí)可以部分激活PPARγ，繼而產(chǎn)生代謝調(diào)節(jié)作用的ARB。在Kurtz等進(jìn)行的研究中，很低濃度(10 μmol/L)的替米沙坦可激活細(xì)胞的PPARγ，而厄貝沙坦在此濃度下僅有非常微弱的激活PPARγ作用，其他 ARBs均不能激活 PPARγ，似乎顯示出與其他ARB的優(yōu)勢。替米沙坦改善IR和β細(xì)胞功能的作用機(jī)制還不十分清楚，可能與以下兩方面的機(jī)制有關(guān):①阻斷RAS系統(tǒng):AngⅡ被證明是RAS系統(tǒng)最主要的生物活性物質(zhì)，其通過激活G蛋白耦聯(lián)血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)調(diào)節(jié)血管張力、血壓和心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。近來眾多證據(jù)表明AngⅡ尚能調(diào)節(jié)胰島素的生物學(xué)功能［7］。AngⅡ和胰島素享有一段共同的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，即磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、促細(xì)胞分裂原活化蛋白(MPA)激酶和與其相關(guān)的胰島素受體底物1(IRS1)、胰島素受體底物2(IRS2)酪氨酸磷酸化過程。胰島素激活其受體后，通過IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化而激活 PI3K途徑;而 AngⅡ激活其AT1R后，通過抑制IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化而抑制PI3K途徑，結(jié)果AngⅡ的激活抑制了胰島素通過PI3K途徑介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖元合成、脂質(zhì)代謝、一氧化氮(NO)合成和抗炎等重要生物學(xué)功能;同時(shí)，研究表明，不管是高胰島素血癥，抑或高血糖狀態(tài)均能使 RAS激活［8］。②PPARγ部分激動機(jī)制:PPARγ主要分布于脂肪細(xì)胞核內(nèi)，當(dāng)被格列酮類藥物激活后，可與視黃酸X受體結(jié)合，并調(diào)控基因表達(dá)。PPARγ被激活后可降低血漿FFA水平，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入骨骼肌，抑制脂肪細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子α(TNFα)，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素，從而改善IR和β細(xì)胞功能，降低血糖和改善血脂紊亂，起到胰島素增敏作用。Benson等［9］研究也證明替米沙坦具有獨(dú)特的PPARγ部分激動劑的功能，影響與碳水化合物和脂肪代謝有關(guān)的PPARγ靶基因的表達(dá)，從而改善IR。替米沙坦在具有顯著降壓作用的同時(shí)，能改善高血壓病的胰島素抵抗，提高葡萄糖的利用率，有效地改善 IGT［10］。因此，在我國目前推崇的以“CCB、RAS阻斷劑、利尿劑”為“金三角”［11］的治療方案中，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)除強(qiáng)效降壓外，還可能逆轉(zhuǎn)心室，血管重塑，改善糖脂代謝，全面保護(hù)心血管。

本研究結(jié)果顯示，替米沙坦除了有較好的降壓效果外，還可以改善糖代謝、脂代謝和胰島功能，并且具有咳嗽發(fā)生率低，患者耐受性好，與ONTARGET試驗(yàn)結(jié)果［12］一致。對于老年高血壓病合并2型糖尿患者，尤其是代謝紊亂［13］更加適合。重視糖耐量異常和胰島素抵抗，預(yù)防糖尿病的發(fā)生，對預(yù)防總體心血管事件的發(fā)生具有重要意義。

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