美國兒科學(xué)會胎兒和新生兒委員會《新生兒低血糖癥篩查和后續(xù)管理指南(2011年版)》解讀

陳昌輝，李茂軍，吳青，石偉

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

1 簡介

《新生兒低血糖癥篩查和后續(xù)管理指南(2011年版)》(簡稱指南)由美國兒科學(xué)會胎兒和新生兒委員會以臨床報告的形式在《Pediatrics》發(fā)表。美國以前未發(fā)布指南，這是第一個正式文件［1，2］。在新生兒低血糖癥(neonatal hypoglycemia，NH)研究領(lǐng)域中，許多問題本身就有爭議且缺乏證據(jù)，但臨床實踐又需要一個指南。2008年美國國家健康研究所(NIH)曾經(jīng)召集專家小組討論認為，沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能說明NH的定義(特別是它與腦損傷有何聯(lián)系)應(yīng)由哪些有臨床意義的重要因素構(gòu)成;NH的監(jiān)測、預(yù)防和治療仍然憑經(jīng)驗實施。其他因素(如缺氧缺血或感染)可單獨或與NH一起給大腦造成不利影響。由于這些原因，這個報告沒有確定具有導(dǎo)致腦損傷潛在可能的任何特殊值或參考范圍的血糖濃度。盡管有爭議，這個報告為篩查和后續(xù)管理可能發(fā)生NH危險的晚期早產(chǎn)兒(34～366/7周)和足月兒提供具有一定實用價值的指南，是一個務(wù)實的做法。

2 背景

在健康新生兒中，經(jīng)常見到生后1～2小時血糖濃度降低至1.6 mmol/L(30 mg/dL)。在所有哺乳類新生兒中，這種低濃度的血糖水平通常為無癥狀的暫時現(xiàn)象，是生后正常適應(yīng)性生活的組成部分。大多數(shù)新生兒可以通過生成替代燃料(由脂肪降解而來的酮體)來補償“生理性”低血糖癥。具有臨床意義的NH反映出葡萄糖和替代燃料供給與利用的失衡，可能是多重調(diào)節(jié)機制紊亂所致。合理定義的NH必須能夠說明，所發(fā)生的急性癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)遠期后遺癥，是與持續(xù)時間和嚴重程度不斷變化的低血糖值處在同一個統(tǒng)一體中。有作者認為，沒有一個特定的血糖濃度和低血糖癥持續(xù)時間，能夠預(yù)測高危兒是否發(fā)生永久性神經(jīng)損傷。目前還不能確定哪一個血糖濃度或參考范圍單獨與臨床體征有關(guān)。因此，在無癥狀的新生兒中，什么時候應(yīng)當進行篩查，哪一個血糖濃度需要治療干預(yù)，沒有獲得一致意見。一般情況下，采納血糖濃度低于2.6 mmol/L(47 mg/dL)來定義所有NH，并沒有嚴格的科學(xué)依據(jù)。

3 哪些新生兒需要篩查

因為血糖代謝的平衡需要葡萄糖生成和生酮作用來維持燃料利用的正常比率，NH最容易發(fā)生在葡萄糖生成和生酮作用受損的新生兒，他們可能伴隨胰島素生成過多、反向調(diào)節(jié)激素改變、酶作用物供給不當、脂肪酸氧化紊亂發(fā)生。NH最常發(fā)生在小于胎齡兒、糖尿病母親所生新生兒、晚期早產(chǎn)兒。大于胎齡兒是否有發(fā)生NH的危險，仍有爭議;主要因為采用標準的葡萄糖耐量試驗，還難以排除母親糖尿病或母親高血糖癥(前驅(qū)糖尿病)。

母體和胎兒的其他因素也可使新生兒處在發(fā)生NH的危險中，臨床醫(yī)師可能已對有這些因素的患兒進行了監(jiān)測和血糖分析。從實用的角度考慮，圖1中所概述的管理方法中的“處在危險中”的新生兒僅包括小于胎齡兒、大于胎齡兒、糖尿病母親所生新生兒、晚期早產(chǎn)兒。健康足月兒在完全正常的懷孕和分娩之后，不需要常規(guī)篩查和監(jiān)測血糖濃度。只有那些具有臨床表現(xiàn)或處在危險中的足月兒才應(yīng)測定血糖濃度;新生兒一旦出現(xiàn)與血糖降低一致的臨床體征時，則應(yīng)盡早測定血糖濃度。

母乳喂養(yǎng)的足月兒血糖濃度比配方奶喂養(yǎng)兒低，但酮體濃度比其高。推測因為有酮體濃度增高的緣故，母乳喂養(yǎng)兒更能耐受低血糖，而沒有NH的臨床表現(xiàn)和后遺癥。

4 何時篩查

出生后最初1～2小時，新生兒血糖濃度降低到1.6 mmol/L(30 mg/dL)，然后升高并到達更穩(wěn)定的濃度，生后12小時一般在2.5 mmol/L(45 mg/dL)以上。由于資料有限，使得不能確定一個血糖篩查的理想時間和間歇期。在正常生理性最低點期間，是否篩查具有發(fā)生NH高危因素的無癥狀新生兒，仍有爭議。沒有研究能夠證實，在正常出生后建立“生理性葡萄糖體內(nèi)平衡”期間，短時間的無癥狀低血糖癥對機體有害。糖尿病母親所生新生兒在生后1～12小時，都可能發(fā)生無癥狀NH。相反，大于胎齡兒或小于胎齡兒生后3小時血糖濃度就很低，這些新生兒到了生后10天仍有發(fā)生NH的危險。因此，應(yīng)根據(jù)與新生兒個人有關(guān)的危險因素的頻率和持續(xù)時間，對這些高危兒進行篩查。

無癥狀高危兒的篩查應(yīng)在生后1小時內(nèi)進行，并持續(xù)到經(jīng)過多次穩(wěn)定的喂養(yǎng)周期以后。晚期早產(chǎn)兒和小于胎齡兒應(yīng)每2～3小時喂養(yǎng)，并至少在最初24小時內(nèi)每次喂養(yǎng)前進行篩查。2小時后，如果血糖濃度仍然低于2.5 mmol/L(45 mg/dL)，喂養(yǎng)前應(yīng)繼續(xù)篩查。

5 實驗室檢測

當懷疑NH時，必須立即采用實驗室酶法(葡萄糖氧化酶、己糖激酶或脫氫酶法)測定血漿或全血葡萄糖濃度。由于血漿水分多一些的緣故，血漿葡萄糖值比全血高10%～18%。雖然實驗室測定是判斷血糖濃度最準確的方法，但不能很快得到結(jié)果以滿足快速診斷NH的需要，從而延遲治療的開始。床旁試紙條血糖分析儀的準確性有限，如果臨床醫(yī)師能仔細操作，也可使用這種設(shè)備;床旁快速測定方法包括便攜式比色計和電極法;通常從加熱的足后跟采取血標本。已經(jīng)證實，試紙條檢測結(jié)果與實際血糖濃度之間有很好的相關(guān)性，但與實際水平有10～20 mg/dL的偏差，這種偏差在血糖濃度降低時最大。

在血糖濃度很低的范圍內(nèi)，還沒有一種檢測方法能夠可靠、準確、快速、單獨用于篩查NH。因為快速床旁法有局限性，必須通過實驗室檢測確認血糖濃度。若血標本在轉(zhuǎn)運過程中被延遲，則可能出現(xiàn)血糖濃度降低的錯誤結(jié)果，因為標本中的紅細胞含戊糖旁路代謝的酶，血漿中的葡萄糖要發(fā)生酵解。在轉(zhuǎn)運血的試管中加入糖分解抑制劑(氟化物)則可避免。

最合適的目標就是篩查高危兒中NH，建立預(yù)防措施來防止持續(xù)性或有癥狀NH發(fā)生。當懷疑NH時，不應(yīng)因為等待實驗室確認而延遲治療。但沒有證據(jù)顯示，這種快速治療能減輕神經(jīng)后遺癥。

6 臨床體征

NH的臨床體征沒有特異性，變化大;這些局部或全身表現(xiàn)在患病新生兒常常也可見到;體征包括激惹、發(fā)紺、抽搐、呼吸暫停發(fā)作、呼吸急促、無力或尖叫、松軟無力或嗜睡、喂養(yǎng)困難、眼球旋轉(zhuǎn);最重要的是應(yīng)篩查其他與NH表現(xiàn)相似的可能潛在疾患(如感染)。這些體征可隨葡萄糖供給和血糖濃度恢復(fù)很快緩解。持續(xù)和反復(fù)的NH［血糖濃度低于0.6 mmol/L(10 mg/dL)的范圍以下］可發(fā)生昏迷和抽搐。補充葡萄糖，能恢復(fù)血糖濃度，但不易使嚴重的體征(如抽搐活動)快速逆轉(zhuǎn)。臨床體征的變化可因替代燃料的存在而減輕。

避免和治療大腦能量不足是主要關(guān)注的問題，所以應(yīng)特別注意神經(jīng)系統(tǒng)體征。Cornblath等提議，要把這些體征和癥狀歸屬于NH，應(yīng)滿足惠普爾(Whipple)三要素:①低血糖濃度;②符合NH的體征;③恢復(fù)血糖濃度到正常范圍后，癥狀和體征消失。

7 后續(xù)管理

任何處理方法需要考慮新生兒的整個代謝和生理狀態(tài)，而不應(yīng)中斷母嬰聯(lián)系和母乳喂養(yǎng)。新生兒血糖處在哪一個濃度應(yīng)干預(yù)，必須符合其臨床狀態(tài)和特點。例如，對具有臨床體征且血糖濃度低于2.2 mmol/L(40 mg/dL)的新生兒來說，應(yīng)開始進一步的調(diào)查，并即刻靜脈輸注葡萄糖。然而，有高危因素但無癥狀并用配方奶喂養(yǎng)的足月兒，可能僅僅需要增加喂養(yǎng)頻率即可;如果從出生到生后4小時血糖值降低到1.4 mmol/L(25 mg/dL)以下，或生后4～24小時降低到1.9 mmol/L(35 mg/dL)，則應(yīng)靜脈輸注葡萄糖。還應(yīng)進行血糖濃度和臨床評估隨訪，以保證獲得并維持生后體內(nèi)血糖的平衡。

由于嚴重和持續(xù)有癥狀的NH可以引起神經(jīng)損傷，新生兒出現(xiàn)臨床癥狀和體征時，必須立即干預(yù)。治療有癥狀新生兒的界限值是2.2 mmol/L(40 mg/dL)。這個值比生理性最低點高一些，也比通常與臨床體征有關(guān)的濃度高一些。在靜脈輸注葡萄糖［200 mg/kg，10%右旋糖(D10W)2 ml/kg靜脈注射，或D10W 80～100 ml/(kg·d)連續(xù)輸注］之前，應(yīng)獲得標本以便實驗室檢測血糖。有癥狀的新生兒最佳目標就是維持血糖濃度在2.2～2.8 mmol/L(40～50 mg/dL)。

在生后最初24小時期間，采取實用方法處理無癥狀的高危兒時，應(yīng)考慮喂養(yǎng)方式、高危因素和出生后的時齡。這一策略以Cornblath和Ichord的觀察為依據(jù):①幾乎所有的有癥狀的NH患兒生后最初期間的血糖濃度都低于1.1～1.4 mmol/L(20～25 mg/dL);②持續(xù)性或復(fù)發(fā)性NH癥狀與低血糖濃度同時存在;③很少或沒有證據(jù)顯示，無癥狀NH在生后最初幾天的任何血糖濃度，可以導(dǎo)致生長和神經(jīng)發(fā)育的不良后果。

圖1 晚期早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、糖尿病母親所生新生兒/大于胎齡兒生后血糖篩查與管理流程圖

圖1分為2個時間段(出生到4小時和4～12小時)并且表明生后經(jīng)過最初12小時血糖值發(fā)生的變化。干預(yù)推薦值的目的是提供與臨床癥狀有關(guān)的血糖濃度安全范圍。干預(yù)建議也提供參考值范圍，臨床醫(yī)師可以決定再喂養(yǎng)或靜脈輸注葡萄糖。每次喂養(yǎng)前血糖濃度的目標是2.5 mmol/L(45 mg/dL)。高危兒應(yīng)在生后1小時內(nèi)喂養(yǎng)，并且每次喂養(yǎng)后30分鐘做篩查。這與WHO的推薦是一致的。不適合奶頭喂養(yǎng)的新生兒可采用管飼喂養(yǎng)。糖尿病母親所生新生兒和大于胎齡兒血糖篩查應(yīng)持續(xù)到生后12小時，并維持血糖濃度在2.2 mmol/L(40 mg/dL)以上。晚期早產(chǎn)兒和小于胎齡兒至少生后24小時需要監(jiān)測血糖，因為他們在血糖濃度低時，尤其是規(guī)律性喂養(yǎng)和靜脈補液還沒有建立時，更容易遭受損傷。臨床醫(yī)師應(yīng)保證，當新生兒生后體內(nèi)糖失衡時，須在出院前以常規(guī)飲食，在適當?shù)难娱L期內(nèi)(通過至少3次空腹喂養(yǎng)周期)，維持正常血糖濃度。

需要推薦的是，無癥狀的高危兒出生至生后4小時血糖濃度低于1.4 mmol/L(25 mg/dL)或生后4～24小時低于1.9 mmol/L(35 mg/dL)應(yīng)再喂養(yǎng)，并且再喂養(yǎng)后1小時重新檢測血糖值。隨后的血糖濃度仍分別低于1.4 mmol/L(25 mg/dL)或低于1.9 mmol/L(35 mg/dL)，打算再喂養(yǎng)以后，有必要采用靜脈輸注葡萄糖。持續(xù)性低血糖癥可以用靜脈輸注葡萄糖［200 mg/kg(2 ml/kg)D10W］或靜脈輸注D10W 5～8 mg/(kg·min)，80 ～100 ml/(kg·d);目標就是讓血糖濃度達到2.2～2.8 mmol/L(40～50 mg/dL)，更高濃度則只刺激胰島素進一步分泌。如果以這種比率輸注24小時后，血糖濃度仍然不能維持在2.5 mmol/L(45 mg/dL)以上，應(yīng)考慮高胰島素血癥所致的低血糖癥的可能性，它是新生兒時期嚴重的持續(xù)性低血糖癥最常見的原因。當床旁血糖濃度低于2.2 mmol/L(40 mg/dL)時，應(yīng)采取血標本測定胰島素，同時一起檢測血糖濃度，并請教內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師。

8 小結(jié)

最新證據(jù)不能說明，某一特定血糖濃度能夠區(qū)分血糖正常和低血糖癥，或能夠預(yù)測將發(fā)生急性或慢性不可逆神經(jīng)損傷。應(yīng)可靠地建立一個顯著降低的血糖濃度并進行治療，讓血糖恢復(fù)到正常生理范圍。首要目標是認識處在生后葡萄糖平衡失調(diào)中的高危兒，通過早期預(yù)防(喂養(yǎng))和治療(喂養(yǎng)和靜脈輸注糖)低血糖，提供一個安全措施。需要提出的是，應(yīng)隨訪血糖測定結(jié)果，以保障新生兒經(jīng)過幾個空腹喂養(yǎng)周期之后，能夠維持正常血糖濃度。這將有助于識別持續(xù)性高胰島素血癥所致低血糖癥患兒和脂肪酸氧化紊亂患兒。

［1］Kelly JC，Murata P.AAP Sets Guidelines for Neonatal Hypoglycemia.http:∥www.medscape.org/viewarticle/738314.

［2］Adamkim DH and Committee on Fetus and Newborn.Clinical report-Postnatal glucose homeostasis in late preterm and term infants［J］.Pediatrics，2011，127(3):575-579.