腦室出血患者腦室內灌注尿激酶時腦脊液中D-二聚體的動態變化及意義

羅自勉，周新伏，宋 治，徐 偉，尹亞飛

(1．湘潭市中心醫院血液科，湖南湘潭411100;2．中南大學湘雅三醫院神經內科，長沙410013)

許多臨床研究表明，經腦室內灌注纖溶藥物——尿激酶(urokinase，UK)治療重型腦室出血有助于血塊的溶解，促進腦脊液循環通路再建，改善重型腦室出血患者的不良預后［1，2］。D-二聚體(D-dimer，D-D)是交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下D區的降解肽片段，它能特異反映纖溶活性。腦室出血后腦室系統是否具有纖溶能力?腦室內灌注外源性UK是否有助于增強纖溶的活性?目前尚無相關文獻報道。本研究通過觀察腦室內灌注UK和不灌注UK的腦室出血患者腦室外引流腦脊液中的D-D的動態變化，初步探討這一問題。

1 對象與方法

1．1 研究對象 前瞻性分析2007年6月至2008年10月湘潭市中心醫院神經內科收治的34例腦室出血患者，入選病例按入院先后編號為1～34，奇數者納入 UK組，偶數者納入 no-UK組。UK組年齡(55±6．4)歲;男 9 例，女 8例;行側腦室穿刺外引流+腦室內UK灌注治療。no-UK 組年齡(53±8．4)歲;男8例，女9例;單純行側腦室穿刺外引流治療。兩組患者的性別、年齡、出血部位及神經功能缺失評分經統計學處理差異無統計學意義。

1．2 方法

1．2．1 側腦室外引流、尿激酶腦室內灌注方法 所有患者均于發病后6 h至發病后60 h內在利多卡因局部麻醉下行側腦室穿刺置管外引流術，UK組在穿刺后均從引流管內首次注入含尿激酶(上海第一生化藥業有限公司，國藥準字 H31022221)3×104U的等滲鹽水4 mL，夾管2 h后開放引流。

1．2．2 標本的留取 分別于穿刺后0、2、4、6、12 h，留取腦室外引流腦脊液標本2 mL。

1．2．3 腦脊液中D-D含量的測量 將腦脊液標本于離心半徑225 mm、轉速2000 r/min的離心機離心20 min，取上清液置于－40℃冰箱，室溫下自然復溫后一次檢測。嚴格按照人D-D ELISA試劑盒(購于上海太陽生物技術有限公司)的使用說明操作。

1．3 統計學方法 采用SPSS 17．0軟件進行重復測量數據的方差分析，采用Greenhouse-Geisser法矯正P值。每個分組5個時間點數據的兩兩比較采用Bonferroni法。相同時間點兩組間比較采用最小顯著性差異法(LSD法)。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 D-D含量比較 每組患者腦脊液中D-D含量在不同時間點間的比較:對no-UK組5個時間點腦脊液D-D含量采用Bonferroni法進行兩兩比較，相鄰2個時間點間比較P均＜0．05。對UK組5個時間點腦脊液D-D含量進行兩兩比較，與0 h點比較，2、4 h點顯著升高(P ＜0．01)，6、12 h點仍高于 0 h點(P＜0．05)。相同時間點兩組間D-D含量的比較:兩組間D-D含量在2 h和4 h時比較差異有統計學意義(P ＜0．05)，0、6、12 h 時比較差異無統計學意義(P ＞0．05)(表1)。

表1 兩組患者各時間點腦脊液D-D含量 (mg/L)

2．2 時間、分組因素的作用以及時間和分組之間的交互作用 時間因素 F(2．42，77．36)=70．01，P ＜0．01;分組因素 F(1，32)=4．52，P ＜0．05;時間因素與分組因素的交互作用 F(2．42，77．36)=83．04，P＜0．01。時間因素和時間因素與分組的交互作用有統計學意義，說明D-D有隨時間變化的趨勢，并且時間因素的作用隨分組不同而不同。分組因素P＜0．05，說明分組因素起作用，總體而言各組D-D含量不同(圖1)。

圖1 兩組患者各時間點腦脊液中D-D含量的變化

3 討論

重型腦室出血是腦室出血的一種嚴重類型，按既往制訂和修訂的Graeb評分標準［3］，評分10～12分者應行積極的外科引流［4］。側腦室穿刺+腦室內UK灌注是臨床上治療重型腦室出血的一種有效方法。UK是一種外源性非特異性纖溶酶原激活劑，是腦室出血引流成功的關鍵，能有效地溶解血腫，很快排出積血，迅速減低顱內壓而使病情緩解。

D-D是纖維蛋白二聚體的降解產物，是繼發性纖溶亢進的指標，能間接反映腦脊液的纖溶能力。腦室出血后腦室系統是否具有纖溶能力，是否能被UK增強未見文獻報道。因側腦室穿刺為有創性操作，本研究未能設置正常對照組。崔元孝等［5］報道正常對照組腦脊液中D-D含量顯著低于重型腦室出血患者腦脊液中的含量，且均數及標準差均較小，認為可能是個別標本出現假陽性的結果。在no-UK組，腦室出血患者穿刺后2、4、6、12 h腦室外引流腦脊液中D-D的含量均較前一時間點升高，差異均有統計學意義，提示腦室出血后在腦脊液中發生了繼發性纖溶反應，有纖溶物質存在。腦脊液中D-D含量隨時間是逐漸升高的，間接提示腦脊液中的纖溶活性在急性期是逐漸增強的，與Fujii等［6］及Suzuki等［7］報道的重型腦室出血后腦脊液中D-D的變化一致。纖溶酶原激活物主要有兩類，組織型纖溶酶原激活物和UK，推測腦室出血后未行腦室內UK灌注治療的患者，腦脊液中纖溶活性的增強可能是腦室出血、應激等因素導致脈絡膜小動脈、小靜脈、毛細血管內皮細胞以及室管膜，腦膜上組織型纖溶酶原激活物釋放增多所致。

目前國內外有較多研究均提示腦室內灌注UK從宏觀上能降低腦室內積血的吸收時間，降低病死率，改善預后，提高生活質量［8，9］。那么外源性腦室內灌注UK從微觀上是否能真正起到纖溶的作用呢?本研究結果顯示分組因素(治療方法)有統計學意義，說明治療方法影響D-D含量;UK組D-D含量在2 h達高峰，4 h稍有下降，至12 h仍高于0 h。說明腦室內灌注UK可顯著增強腦脊液的纖溶活性，在灌注UK后2、4 h作用最強，6 h后下降，這種變化趨勢可能同UK在腦脊液中的代謝及酶活性有關。該結果對確定再次灌注UK的時間點有指導意義。

總之，腦室出血后腦脊液中D-D含量增加，且可隨外源性UK的應用而增強，腦室出血后腦室系統內應用UK是可行的，對臨床工作有指導意義。

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［6］ Fujii Y，Taleuchi S，Sasaki O，et al．Hemostasis in spontaneous subarachnoid hemorrhage［J］．Neurosurgery，1995，37(2):226-234．

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［8］ 周慶昆．腦室外引流及加尿激酶灌注治療自發性腦室出血［J］．廣東醫學，2000，21(10):879-880．

［9］ 許宏偉，唐北沙，楊期東，等．雙側側腦室置管交替引流加腰穿腦脊液置換治療重型腦室出血療效觀察［J］．中華神經科雜志，1999，32(4):223-225．