靜脈輸液不溶性微粒監(jiān)測體系的建立研究

李耀榮，徐青青，莫玉芳，陳文偉，張紅雨，羅銀秋

(廣東省佛山市第一人民醫(yī)院，廣東 佛山 528000)

微粒系指各種輸液中粒徑50μm以下的不溶性微小顆粒[1]。我國藥典規(guī)定，每毫升輸液劑中粒徑大于10μm的不溶性微粒不能超過20個，粒徑大于25μm的不溶性微粒不能超過2個，控制微粒數(shù)量不超過規(guī)定范圍是輸液制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一[2]。微粒對人體的危害已成為共識，但臨床較多關(guān)注輸液制劑制備過程中的微粒污染，而忽視靜脈輸液操作過程中各環(huán)節(jié)污染的微粒。靜脈輸液不溶性微粒的污染途徑是多方面的，但主要是由注射器具引入、配制環(huán)境污染、藥物配伍產(chǎn)生。也有學(xué)者在研究兒童深部靜脈血栓癥的成因時發(fā)現(xiàn)，靜脈輸液管的賦形劑二乙基己基鄰苯二甲酸，在頻控輸液過程中會脫落為大量不溶性微粒[粒徑為(34.5 ±6.1)μm]，從而導(dǎo)致微靜脈血栓的形成[3]。筆者于 2009 年3月至2010年9月對輸液操作過程中可能污染微粒的各環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，旨在為臨床最大限度地減少微粒污染提供參考。

1 儀器與試藥

ZWF－J6型注射液微粒分析儀(天津市天河醫(yī)療儀器研制中心);SW－CJ－1F型超凈工作臺(蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司)。一次性輸液器(A為廣東某廠產(chǎn)品，批號為20090215;B為浙江某廠產(chǎn)品，批號為20099118;C為北京某廠產(chǎn)品，批號為20090108);一次性輸液吊瓶(常州某廠產(chǎn)品，批號為20090208);一次性注射器(山東某廠產(chǎn)品，批號為20090509);玻璃注射器(本院供應(yīng)室提供)。0.9%氯化鈉注射液(佛山雙鶴藥業(yè)有限公司，批號為091002);三磷酸腺苷注射液(蕪湖康奇制藥有限公司，批號為090201);維生素C注射液(廣東幫民藥業(yè)有限公司，批號為090916);10%氯化鉀注射液(山東圣魯制藥有限公司，批號為091218);注射用青霉素G鈉(河南新鄉(xiāng)華星制藥有限公司，批號為S0903109);復(fù)方丹參注射液(山東方明制藥有限公司，批號為091008)。

2 方法與結(jié)果

2.1 空白對照值確定及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

為減少誤差，隨機(jī)抽取同批號的0.9%氯化鈉注射液(以下簡稱空白液)20瓶，在超凈工作臺內(nèi)(百級)用注射液微粒分析儀測定各瓶的不溶性微粒數(shù)，作為空白對照值。結(jié)果粒徑≥2μm的微粒數(shù)(19.2 ±1.5)個 /mL，≥5μm 的微粒數(shù)(5.7 ±0.9)個 /mL，≥10μm的微粒數(shù)(0.8 ±0.3)個 /mL，≥25μm 的微粒數(shù)為 0。以下試驗(yàn)中，均以實(shí)測微粒數(shù)減去空白對照值作為樣品實(shí)際所含微粒數(shù)。數(shù)據(jù)采用方差分析和 t檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用 q檢驗(yàn)。

2.2 一次性輸液器質(zhì)量和進(jìn)氣方式的影響

一次性輸液器質(zhì)量:取3種一次性輸液器各10套(A，B，C組)，其中5套用空白液模擬配制臨床靜脈輸液，另5套去掉終端濾器后同法操作，在凈化間(百級)分別收集最初流出液100 mL，進(jìn)行不溶性微粒檢測。

進(jìn)氣方式:取同廠家同批號的一次性輸液器各10套，去掉終端濾器，分為兩組，每組5套，一組進(jìn)氣管帶空氣過濾裝置，另一組不帶空氣過濾裝置。在病房用空白液模擬配制靜脈滴注給藥，棄去最初流出液30 mL后，于留樣瓶中分別收集開始滴注液(D組)和最后滴注液(E組)各100 ml，分別進(jìn)行不溶性微粒檢測。

結(jié)果見表1。可見，3個廠家的輸液器(去掉終端濾器)所含微粒總數(shù)差異顯著(F=17.90，P＜0.01)，各廠家輸液器的終端濾器的濾過效果差異顯著;輸液器的進(jìn)氣管道增加空氣過濾裝置對于減少微粒污染非常必要。

表1 一次性輸液器質(zhì)量和進(jìn)氣方式的影響(微粒數(shù)，個/mL，，n=5)

表1 一次性輸液器質(zhì)量和進(jìn)氣方式的影響(微粒數(shù)，個/mL，，n=5)

注:與帶濾器比較，＊P ＜0.01。

組別 粒徑≥2μm 粒徑≥5μm 粒徑≥10μm 粒徑≥25μm A組帶濾器5.1 ± 1.0 B組C組00 D組E組不帶濾器5.4 ± 1.13.0 ± 0.6＊0.3 ± 0.2＊2.6 ± 0.5＊4.9 ± 0.5＊帶濾器489.8 ± 8.8352.2 ± 12.0183.5 ± 10.4182.0 ± 17.5186.0 ± 14.5不帶濾器496.0 ± 6.3358.2 ± 12.6192.0 ± 8.5305.0 ± 14.0＊435.0 ± 46.0＊帶濾器32.7 ± 5.110.5 ± 1.60.5 ± 0.45.3 ± 1.35.4 ± 1.3不帶濾器32.5 ± 5.110.8 ± 1.43.7 ± 0.7＊12.2 ± 2.5＊21.2 ± 2.0＊帶濾器9.7 ± 1.64.2 ± 1.001.9 ± 0.72.0 ± 0.8不帶濾器10.2 ±1.67.1 ±0.6＊2.9 ±0.4＊4.9 ±0.8＊9.9 ±1.5＊0.9 ± 0.20.9 ± 0.2

2.3 空氣環(huán)境和配藥環(huán)境的影響

空氣環(huán)境:取一次性開放式輸液器10套(去掉終端濾器)和空白液10瓶，分別在病房(n=5)和凈化間(n=5)條件下模擬臨床靜脈滴注給藥，棄去最初流出液30 mL后，于留樣瓶中分別收集開始滴注液(F組)和最后滴注液(G組)各100 mL，分別進(jìn)行不溶性微粒檢測。

配藥環(huán)境:取同廠家同批號的藥品，分別按臨床常規(guī)在治療室和超凈工作臺內(nèi)用超凈水沖洗的玻璃注射器配制，空白液500 mL加三磷酸腺苷注射液40 mg加肌苷注射液0.4 g加維生素C注射液2 g加10%氯化鉀注射液1 g，各5份(H組)，分別進(jìn)行不溶性微粒檢測。

結(jié)果見表2。可見，普通環(huán)境和凈化環(huán)境輸液污染的微粒總數(shù)差異有顯著性意義(t=18.6，P＜0.01)，而凈化環(huán)境輸液開始和最后液體污染的微粒總數(shù)差異無顯著性意義(t=1.7，P＞0.05)，說明普通環(huán)境下輸液隨著時間的延長，微粒污染也越嚴(yán)重，開放式輸液尤為突出;在普通環(huán)境和凈化環(huán)境下配藥，微粒污染總數(shù)亦存在顯著差異(t=8.70，P ＜0.01)。

表2 空氣環(huán)境和配藥環(huán)境的影響(微粒數(shù)，個/mL，，n=5)

表2 空氣環(huán)境和配藥環(huán)境的影響(微粒數(shù)，個/mL，，n=5)

注:與凈化環(huán)境比較，＊P ＜0.01。

組別F組G組H組粒徑≥2μm 粒徑≥5μm 粒徑≥10μm 粒徑≥25μm凈化環(huán)境78.1 ± 8.380.2 ± 5.296.5 ± 10.4普通環(huán)境362.0 ± 12.7＊561.8 ± 30.7＊155.3 ± 16.8＊凈化環(huán)境1.3 ± 1.01.9 ± 1.05.7 ± 2.8普通環(huán)境5.1 ± 0.6＊28.7 ± 4.3＊13.5 ± 2.6＊凈化環(huán)境0.2 ±0.10.2 ±0.11.6 ±0.5普通環(huán)境1.6 ± 0.1＊2.9 ± 0.8＊2.3 ± 0.5＊凈化環(huán)境0.1 ±0.10.1 ±0.10.2 ±0.2普通環(huán)境0.8 ±0.2＊1.3 ±0.2＊0.4 ±0.2

2.4 配藥用具和加入各種針劑的影響

配藥用具:取規(guī)格為20 mL的一次性注射器和針頭(I組)，供應(yīng)室常規(guī)處理的玻璃注射器和針頭(J組)，以及供應(yīng)室常規(guī)處理后再在凈化條件下以超凈水沖洗并包裝的玻璃注射器和針頭(K組)各5套。分別用60 mL空白液分3次沖洗注射器和針頭內(nèi)壁，收集沖洗液，進(jìn)行不溶性微粒檢測。

加入各種針劑:取空白液15瓶，平均分為3組，分別在超凈工作臺內(nèi)配制空白液500 mL加維生素C注射液1 g(L組)，空白液500 mL加青霉素G鈉480萬U(M組)，空白液500 mL加復(fù)方丹參注射液10 mL(N組)，搖勻，分別測定每組的不溶性微粒數(shù)。

結(jié)果見表3。可見，一次性注射器和供應(yīng)室常規(guī)處理注射器，與在凈化條件下以超凈水沖洗的注射器所含微粒總數(shù)之間差異有顯著性意義(t=25.6，P＜0.01);加入小針劑、粉針劑和中藥針劑與空白液所含微粒總數(shù)比較，差異有顯著性意義(t=27.38，P＜0.01)。

3 討論

靜脈輸液過程中污染的微粒，一般為非代謝性微粒，如纖維、粉塵、合成高分子材料等[1]。微粒通過輸液進(jìn)入人體，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞，造成局部堵塞和供血不足、組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎。微粒侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖還會引起肉芽腫。曾用過40 L輸液的患者尸檢肺標(biāo)本中有5000個肉芽腫形成[4－5]。此外，微粒還可引起過敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)等。

表3 配藥用具和加入各種針劑的影響(微粒數(shù)，個/mL，，n=5)

表3 配藥用具和加入各種針劑的影響(微粒數(shù)，個/mL，，n=5)

注:與 I組比較，▲P ＜0.01;與 L組比較，■P ＜0.01。

組別I組J組K組L組M組N組≥2μm 627.1 ± 104.5206.7 ± 33.2▲46.1 ± 29.037.8 ± 4.7689.9 ± 36.3■70.5 ± 8.5■≥5μm 57.5 ± 11.143.2 ± 5.7▲2.5 ± 1.0▲0.9 ± 0.648.7 ± 3.6■8.8 ± 1.4■≥10μm 4.3 ± 1.12.2 ± 0.6▲0.1 ± 0.1▲0.4 ± 0.15.3 ± 1.3■4.9 ± 0.3■≥25μm 2.4 ± 0.41.6 ± 0.6▲0.2 ± 0.30.9 ± 1.1■1.9 ± 0.1■

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，輸液器的質(zhì)量、進(jìn)氣方式、空氣環(huán)境、配藥環(huán)境、配藥用具和加入輸液中的針劑等環(huán)節(jié)都有可能污染大小和數(shù)量不等的不溶性微粒，且這些環(huán)節(jié)的污染最終造成不溶性微粒污染的累加，從而影響用藥安全。該方法操作簡便，測量數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，適用于輸液操作過程中微粒污染的監(jiān)測[6]。表2顯示，空氣對輸液的微粒污染不應(yīng)忽視，建議有條件的醫(yī)院應(yīng)盡快建立帶空氣凈化系統(tǒng)的靜脈輸液配置中心和凈化病房[7]，以減少不溶性微粒污染，保證患者的用藥安全。在靜脈輸液過程中，應(yīng)加強(qiáng)輸液操作各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，盡量采用能避免不溶性微粒污染的操作方式。筆者建議，國家應(yīng)制訂關(guān)于輸液器不溶性微粒更嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者的用藥安全有效。

[1]吳雪梅，黎 奔，李麗清.應(yīng)重視醫(yī)院輸液器具不溶性微的監(jiān)測[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1996，16(5):237.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄61－附錄63.

[3]Danschutter D，Braet F，Van Gyseghem E，et al.Di－(2 －ethylhexyl)phthalate and deep venoμs thrombosis in children:a clinical and experimental analysis[J].Pediatrics，2007，119(3):e742 －e753.

[4]奚念朱，顧學(xué)裘.藥劑學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1990:208－209.

[5]王 鶯，陳子春.環(huán)境因素對輸液制劑中微粒和微生物污染的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2005，24(12):1162 －1163.

[6]汪 筠，孫文武.靜脈輸液不溶性微粒污染的實(shí)驗(yàn)研究[J].護(hù)理學(xué)雜志，2006，21(19):72 －74.

[7]張清媛，楊錦媚.輸液配藥中微粒控制技術(shù)的研究進(jìn)展[J].護(hù)理學(xué)雜志，2006，20(21):76 －78.