非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的關系

李利陽，楊 蕾

(陜西省寶雞市第二人民醫院內分泌科，陜西寶雞721000)

隨著肥胖癥和代謝綜合征在世界范圍的流行，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD)增長迅速且呈低齡化發病趨勢，已成為21世紀全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重視的慢性肝病問題［1］。NAFLD 能較直觀地反映體內脂肪沉積的各種危險因素，本文通過觀察非糖尿病患者不同程度脂肪肝相關因素的分析，探討其與胰島素抵抗的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇我院2009年9月至2011年3月門診體檢以及住院非糖尿病非酒精性脂肪肝患者238例(依照2010年非酒精性脂肪肝診斷標準［5］;空腹血糖 ＜7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖＜11.0 mmol/L)，其中男152例，女86例。年齡36～81歲，平均(57.4±13.9)歲。體檢正常者64例作為對照組，年齡性別構成無明顯差異，有可比性。剔除條件:①長期大量飲酒史;②病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性;③膽道梗阻全胃腸外營養、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、惡性腫瘤;④嚴重感染或發熱患者;⑤心力衰竭、呼吸衰竭;⑥長期服用導致脂肪肝的藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤、糖皮質激素等)。

1.2 方法

1.2.1 測量指標 所有觀察對象均測量身高、體質量，計算體質量指數(body mass index，BMI=體質量/身高2);腰圍、臀圍，計算腰臀比值(waist-hip ratio，WHR=腰圍/臀圍);禁食12 h后，次晨采靜脈血，測定丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、血尿酸(uric acid，UA)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS);留取小便行尿微量白蛋白(urine albumin trace，uAlb)、尿肌酐(creatinine，Cr)測定;進食100 g饅頭標準餐后 0.5、1、2、3 h 采靜脈血行血糖、胰島素的測定;測定踝臂指數(ankle-brachial index，ABI=踝部收縮壓/臂部收縮壓);行頸部血管彩超觀察頸動脈內膜厚度(intima-media thickness，IMT)，由專門醫師檢測。

1.2.2 脂肪肝的B超診斷標準 ①肝區近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減。②肝內管道結構顯示不清。③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍。④彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常。⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項及第2～4項中一項者為輕度脂肪肝;具備上述第1項及第2～4項中兩項者為中度脂肪肝;具備上述第1項及第2～4項中兩項和第5項者為重度脂肪肝。CT標準:肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值比較，0.7 ＜ 輕度 ＜10，0.5 ＜ 中度 ≤0.7，重度≤0.5［11］。

1.2.3 胰島素抵抗的評估 胰島素抵抗的評價方法采用穩態模式評估法的胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5;β細胞功能指數(HOMA B-cell function index，HBCI);早相胰島素分泌指數ΔI30/ΔG30;晚相胰島素分泌指數I30～120AUC/G30～120AUC。

1.2.4 胰島素抵抗標準 選取本次研究中HOMA-IR的均值2.57為標準，大于此值為陽性;HBCI的均值79.54 為標準，小于此值為陽性;ΔI30/ΔG30的均值2.55為標準，小于此值為陽性;I30～120AUC/G30～120AUC的均值2.20為標準，小于此值為陽性。

1.3 統計學方法 采用NOSA軟件統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗;計數資料用率表示，采用率的u檢驗。P＜0.05示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 脂肪肝組患者與非脂肪肝組體檢者相關因素的比較 脂肪肝患者在 ALT、UA、IMT、ABI、FIB、uAlb/Cr、CRP、BMI、WHR 等方面與非脂肪肝者相比較，差異有統計學意義(P＜0.05)(表1)。

表1 脂肪肝組患者與非脂肪肝組體檢者相關因素

2.2 不同程度脂肪肝組患者、非脂肪肝組體檢者胰島素抵抗比較 不同程度的脂肪肝患者，其胰島素抵抗指數、β細胞功能指數、早相胰島素分泌指數相比較，之間存在著差異性(P＜0.05)，有統計學意義;而晚相胰島素分泌指數比較，無顯著性差異(P＞0.05)。提示隨著脂肪肝程度的加重，患者胰島素抵抗加重，β細胞功能減退程度以及早相胰島素分泌減低亦隨之加重;而晚相胰島素分泌尚無明顯差異(表2)。

2.3 非酒精性脂肪肝患者與對照組患者胰島素抵抗發生率的比較 脂肪肝組患者胰島素抵抗指數、β細胞功能指數、早相胰島素分泌指數的陽性率高于非脂肪肝組，有統計學意義(P＜0.05);而兩組晚相胰島素分泌指數陽性率比較則無顯著性差異(P＞0.05)。說明脂肪肝患者胰島素抵抗增高，而β細胞功能、早相胰島素分泌則減退(表3)。

表2 不同程度脂肪肝組患者、非脂肪肝組體檢者胰島素抵抗比較 (%)

表3 非酒精性脂肪肝患者與對照組患者胰島素抵抗發生率的比較 (%)

3 討論

非酒精性脂肪肝是代謝紊亂在肝臟的臨床表現，胰島素抵抗是發病的關鍵［2］。由于腹部肥胖的真正風險在于內臟脂肪堆積［3］。研究顯示，NAFLD比BMI所反應的總體肥胖和腰圍所提示的內臟性肥胖更能預測危險因素的聚集［1］。而中心性肥胖又以內臟型肥胖為主，表現為脂肪肝。因此，本次研究旨在探討IR和脂肪肝兩者的相互關系。

研究發現，與胰島素抵抗密切相關的指標，如BMI、WHR、UA、CRP、uAlb/Ucr值、FIB、HOMA-IR在非酒精性脂肪肝組顯著升高，有研究顯示胰島素抵抗是NAFLD最強的預測因子［4］;而且提示血管硬化的指標IMT、ABI指數等在非酒精性脂肪肝組亦是明顯升高。有研究對NAFLD患者隨訪6～15年，代謝綜合征、2型糖尿病和冠心病發病率顯著增高［5］。

有研究顯示，NAFLD患者都存在周圍組織和肝臟的胰島素抵抗，而且其嚴重程度與NAFLD病情進展相關［6］，這與本研究所得結果是一致的。重度脂肪肝的胰島素抵抗指數明顯高于輕度脂肪肝，提示其抵抗程度是增加的。而重度脂肪肝的早相胰島素分泌指數明顯低于輕度脂肪肝，說明其早相胰島素分泌是減退的。研究［7］認為胰島素抵抗參與了非酒精性脂肪肝的發生和發展。胰島素抵抗主要通過兩個途徑導致脂肪在肝細胞內儲積:加強周圍組織脂肪分解和高胰島素血癥。胰島素抵抗可減弱和(或)破壞胰島素對脂肪代謝的調節作用，增加脂質溶解，提高循環中血游離脂肪酸濃度，血清中游離脂肪酸增多，而肝細胞對脂肪酸的高攝入導致線粒體氧化超載，加重肝細胞內脂肪酸的儲積。同時，增多的血游離脂肪酸也可直接經門靜脈排至肝臟，造成肝細胞內血游離脂肪酸蓄積;高胰島素血癥時糖降解增加，從而增加脂肪酸的合成，使三酰甘油儲積增加，聚集在肝細胞質中，形成脂肪肝。

大多數學者認為胰島素抵抗和肝臟脂肪累積起關鍵作用;而肝臟脂肪變性又加重了胰島素抵抗［8］。Roland等［9］提出非酒精性脂肪肝不但與胰島素抵抗伴隨，還是胰島素抵抗的早期標志。游離脂肪酸增多，可以通過抑制胰島素釋放、干擾胰島素對血糖的正常作用來加重胰島素抵抗;增多的游離脂肪酸還可阻斷酪氨酸磷酸化的細胞信號。出現異常絲氨酸和蘇氨酸磷酸化非信號轉導［10］，從而加重胰島素抵抗。肝臟B超作為一種簡便、費用低、無創、脂肪肝檢出率高的一項常規檢查，及早進行肝臟B超篩查，對于早期發現代謝紊亂具有重要的臨床意義。治療NAFLD的首要目標為改善胰島素抵抗，防治代謝綜合征及其相關終末期器官病變，對其發生糖尿病、心血管疾病等危險性進行全面評估，對處于不同危險等級的人群進行不同力度的干預，從而改善患者生活質量和延長存活時間。

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