氨噻肟酸的合成

孫 健，彭學(xué)偉

(1.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院，山東 青島 266109；2.濰坊學(xué)院，山東 濰坊 261061)

氨噻肟酸是頭孢菌素類抗生素的一種重要的側(cè)鏈，可用于生產(chǎn)高效低毒、抗菌譜廣的頭孢類抗生素，如頭孢曲松、頭孢噻肟等，是很有發(fā)展前景的醫(yī)藥中間體[1，2]。

目前，氨噻肟酸多以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)肟化、甲基化、氯化、環(huán)合、水解等步驟合成[3～5]。作者在此將肟化、甲基化合并為一步，簡(jiǎn)化了操作步驟，并對(duì)其它反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，提高了收率，更加適合于實(shí)際應(yīng)用。反應(yīng)過程如下：

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

所用試劑皆為市售分析純，未做進(jìn)一步純化處理。

FX-90Q型核磁共振儀，日本電子公司；XT4型顯微熔點(diǎn)儀，南京庚辰科學(xué)儀器公司；GF-254型硅膠板，煙臺(tái)化工研究所。

1.2 方法

1.2.1 肟化、甲基化

向反應(yīng)瓶中依次加入78 g(0.6 mol)乙酰乙酸乙酯、45 g(0.65 mol)亞硝酸鈉、200 mL水。攪拌下滴加24 mL 98%的硫酸與100 mL水配制的溶液，溫度控制在0～5 ℃。滴加完后，繼續(xù)在此溫度范圍內(nèi)攪拌2 h。反應(yīng)畢，用200 mL二氯甲烷分3次萃取反應(yīng)液。有機(jī)相以飽和食鹽水洗滌，再向該萃取液中加入76 g(0.72 mol)Na2CO3、150 mL水、1 g四丁基溴化銨。室溫下滴加90.7 g(0.72 mol)(CH3)2SO4，在30 ℃以下反應(yīng)2 h。靜置分層，分去水相。有機(jī)相以600 mL水分2次洗滌后，以無水硫酸鈉干燥過夜。減壓濃縮除去溶劑。得2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯粗品98.5 g，低溫保存?zhèn)溆?。收?5%。

1.2.2 氯化[5]

取1.2.1產(chǎn)品69.2 g(0.4 mol)溶于40 mL CH2Cl2，放入反應(yīng)瓶中，加入11 mLN，N-二甲基甲酰胺。室溫下滴加64.8 g(0.48 mol)SO2Cl2。滴完后，升溫到40 ℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10 h。反應(yīng)畢，緩緩加入60 mL水，靜置，自然冷卻分層。水相以10 mL CH2Cl2抽提，合并有機(jī)相，以無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮除去溶劑，得淡黃綠色油狀液體76.5 g。收率92.2%。

1.2.3 環(huán)合

取1.2.2產(chǎn)品62.3 g(0.3 mol)與60 mL乙醇配成混合溶液。取27.4 g(0.36 mol)硫脲、60 mL乙醇、120 mL水，放入反應(yīng)瓶中，攪拌0.5 h后，冷卻至15 ℃以下，滴加配制的混合溶液。加完后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 h。整個(gè)過程控制溫度低于15 ℃。反應(yīng)畢，以氨水調(diào)pH值至7，繼續(xù)攪拌反應(yīng)45 min，抽濾。濾餅以水洗滌。50 ℃下真空干燥得類白色粉末狀結(jié)晶46.1 g。收率60.8%。

1.2.4 水解

取1.2.3產(chǎn)品45.8 g(0.2 mol)懸浮于9 g NaOH與50 mL水配制的溶液中，加入50 mL乙醇，在40～45 ℃下攪拌反應(yīng)1 h。體系完全透明后，將反應(yīng)瓶置于冰浴中，待溫度降到0 ℃左右，以冰乙酸調(diào)節(jié)pH值至6，維持此溫度至結(jié)晶完全?？焖俪闉V。母液收集備用。濾餅以1∶1的乙醇與水的混合溶液洗滌，再用乙醚洗滌，常溫真空干燥，得無色針狀結(jié)晶28.3 g；母液真空濃縮，冷卻結(jié)晶，同上處理得淡黃色粉末狀結(jié)晶7.0 g。共得氨噻肟酸產(chǎn)品35.3 g。收率84.5%，總收率45%。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成路線的改進(jìn)

由于氨噻肟酸的合成過程中，硫酸二甲酯與丙酮的用量大；反應(yīng)每一步都要提純，操作復(fù)雜；分離過程中會(huì)造成產(chǎn)品的損耗。因此，嘗試將肟化與甲基化合并，并且采用四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，在兩相介質(zhì)中進(jìn)行甲基化，可以避免使用丙酮、甲醇等有機(jī)溶劑，減少硫酸二甲酯和碳酸鈉的用量，確保甲基化進(jìn)行得更充分、完全。不經(jīng)分離，可以直接進(jìn)行氯化反應(yīng)，減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)。同時(shí)，以無機(jī)酸代替有機(jī)酸，堿洗更容易操作，可降低成本、提高收率。

2.2 加料順序的改進(jìn)

研究中曾采用先氯化后肟化的加料順序，發(fā)現(xiàn)收率較低，產(chǎn)品質(zhì)量較差。這可能是由于乙酰乙酸乙酯在氯化時(shí)存在反應(yīng)位置的選擇性問題。α-位與γ-位均可能競(jìng)爭(zhēng)氯化反應(yīng)，影響到收率與產(chǎn)品質(zhì)量。雖然在0 ℃以下反應(yīng)可以避免α-位產(chǎn)物的生成，但是條件苛刻，不易操作。而先肟化時(shí)，α-位兩個(gè)氫均參加反應(yīng)，下一步不會(huì)再有副反應(yīng)發(fā)生，因而收率較高，同時(shí)氯化可在室溫或微熱下進(jìn)行，反應(yīng)更加完全，操作更加容易。因此，采用先肟化后氯化的加料順序。

2.3 環(huán)合過程的改進(jìn)

2.3.1 控制溫度的選擇

氨噻肟酸乙酯存在順反異構(gòu)體。由于反式異構(gòu)體沒有藥用價(jià)值，因此實(shí)驗(yàn)中應(yīng)盡量避免反式異構(gòu)體生成。這就要求控制好溫度。從熱力學(xué)上考慮，反式氨噻肟酸乙酯比順式氨噻肟酸乙酯穩(wěn)定；從動(dòng)力學(xué)上考慮，順式異構(gòu)體更容易生成。因此，在低溫下傾向于生成順式產(chǎn)品(動(dòng)力學(xué)控制)，在高溫下傾向于生成反式產(chǎn)品(熱力學(xué)控制)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度高于15 ℃時(shí)，將會(huì)得到順式與反式產(chǎn)品的混合物；當(dāng)體系溫度低于15 ℃時(shí)，可以得到較純的順式產(chǎn)品。

2.3.2 溶劑的選擇

不同溶劑對(duì)收率的影響見表1。

表1 不同溶劑對(duì)收率的影響/%

由表1可知，乙醇與四氫呋喃(THF)的混合溶液最利于反應(yīng)的進(jìn)行，收率最高；乙醇與DMF的混合溶液、乙醇與水的混合溶液收率也較高。綜合考慮成本與產(chǎn)品的后處理問題，選擇乙醇與水的混合溶液作為反應(yīng)溶劑。

2.4 水解過程的改進(jìn)

文獻(xiàn)報(bào)道多在45 ℃左右進(jìn)行水解反應(yīng)，雖然反應(yīng)速度快，大多在1 h內(nèi)完成，但產(chǎn)品顏色較深，需用活性炭脫色。改在室溫下進(jìn)行反應(yīng)后，雖然反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(一般需7 h)，但無需用活性炭脫色，避免了脫色時(shí)的損失。

2.5 理化數(shù)據(jù)

2.5.1 熔點(diǎn)

中間體及目標(biāo)產(chǎn)物的熔點(diǎn)如下：2-羥肟乙酰乙酸乙酯48～50 ℃；順式氨噻肟酸乙酯158～161 ℃；順式氨噻肟酸128～150 ℃。

2.5.21HNMR譜圖解析

順式氨噻肟酸乙酯：1HNMR(90 MHz，CDCl3)，δ，ppm：1.22～1.38(t，3H，-CH3)，3.93(s，3H，-OCH3)，4.21～4.45(q，2H，-OCH2-)，5.71(s，2H，-NH2)，6.61(s，1H，噻唑5-H)。

順式氨噻肟酸：1HNMR(90 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm：3.81(s，3H，-OCH3)，5.00(s，5H，-NH2與水峰有重合)，6.72(s，1H，噻唑5-H)，7.00(s，1H，-OOH)。

3 結(jié)論

以乙酰乙酸乙酯為起始原料合成氨噻肟酸，對(duì)合成路線及反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，目標(biāo)產(chǎn)物總收率達(dá)到45%(文獻(xiàn)值39%[5])。

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