孟魯司特對哮喘患兒外周血Th1/Th2細胞功能平衡的調節作用機制的研究

王秀華,李 晶，郭 紅，曹衛芳

黑龍江省大慶油田總醫院兒科，黑龍江 大慶 163001

CD4+T輔助細胞按細胞因子產生的模式和生物學功能劃分為兩種極不相同的亞群，分別稱為T輔助細胞1（Th1）和T輔助細胞2（Th2）。研究發現，CD4+T淋巴細胞的兩個功能性細胞亞群及其產生的細胞因子在支氣管哮喘的氣道炎癥反應中起著關鍵性的調控作用。隨著對支氣管哮喘患兒免疫學機制的深入研究發現，支氣管哮喘的發病機制與Th1/Th2比例失調關系密切[1]。孟魯司特是一種強效的選擇性Cys LT受體拮抗劑，臨床上已經廣泛應用于治療小兒支氣管哮喘。本研究旨在探討孟魯司特對支氣管哮喘患兒的臨床療效，及其對外周血Th1/Th2細胞功能平衡的調節作用機制。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年12月～2010年12月我院兒科收治的支氣管哮喘患兒78例，均符合2004年中華醫學會兒科學會呼吸學組制訂的《兒童支氣管哮喘防治常規》的診斷標準[2]；排除有嚴重臟器疾病合并心、肺、腎功能不全的患兒及2周內服用過白三烯受體調節劑的患兒；其中，男41例，女37例，年齡 2～12歲，平均 7.3歲，病程 1～13年，平均（7.5±2.4）年。將78例支氣管哮喘患兒隨機分為治療組和對照組，每組各39例，兩組患者的年齡、性別、病程、病史、臨床表現等基礎資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予吸氧、平喘、抗炎、抗感染等基礎治療，治療組在上述常規治療的基礎上加用孟魯司特鈉片(默沙東公司提供)4 mg/d，1次/d，睡前口服，連用3個月。全部入選對象于治療前及治療后3個月清晨空腹抽取肘靜脈血4 ml，離心分離血清，置低溫冰箱待測。采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清IL-4、IFN-γ的含量及IFN-γ/IL-4值的變化，嚴格按試劑盒說明書進行操作，ELISA試劑購自深圳晶美生物有限公司。

1.3 療效判定

參照《兒童哮喘防治常規》[2]擬定療效判定標準，①臨床控制：哮喘癥狀完全緩解，即使偶有輕度發作也不需用藥即可緩解，FEV1（肺功能監測）或最大呼氣流率（PEF）增加量>35%，或治療后FEV1或PEF≥80%預計值，PEF晝夜波動率<20%；②顯效：哮喘發作較治療前明顯減輕，FEV1或PEF增加量達25%～35%，或治療后的FEV1或PEF達到預計值的60%～79%，PEF晝夜波動率>20%，仍需用糖皮質激素或支氣管舒張劑；③好轉：哮喘癥狀有所減輕，FEV1或PEF增加量達15%～24%，仍需用糖皮質激素和（或）支氣管舒張劑；④無效：臨床癥狀和FEV1或PEF測定值無改善或加重。總有效=臨床控制+顯效+好轉；有效=顯效+好轉。

1.4 觀察指標

①觀察比較兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4值變化；②兩組的總有效率；③兩組咳嗽消失時間、喘息消失時間及哮鳴音消失時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 12.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4變化情況

兩組治療3個月后，IFN-γ水平均較治療前明顯升高（t=2.34、2.57，均 P＜0.05），而 IL-4 水平均較治療前明顯降低（t=2.41、2.53，均 P＜0.05），IFN-γ/IL-4 值也較治療前明顯升高（t=2.04、2.15，均 P＜0.05）；治療后 3 個月，治療組 IFN-γ 水平較對照組明顯升高（t=2.42，P＜0.05），IL-4 水平較對照組明顯降低（t=2.68，P＜0.05），IFN-γ/IL-4 值較對照組明顯上升（t=2.13，P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4變化情況比較（）

表1 兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4變化情況比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 時間 例數治療前治療后治療前治療后治療組對照組39393939 IFN-γ（ng/L）70.25±8.3176.16±7.42*#71.24±8.7874.53±7.56*IL-4（ng/L）54.23±7.5041.45±6.61*#53.22±6.3646.57±7.42*IFN-γ/IL-41.43±0.361.83±0.42*#1.45±0.291.56±0.37*

2.2 兩組治療效果

治療3個月后，治療組的臨床控制率、顯效率、好轉率均高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）；治療組總有效率為92.31%，與對照組總有效率（74.36%）比較，差異有高度統計學意義（χ2=12.537，P＜0.01）。 見表 2。

表 2 兩組治療效果比較[n（%）]

2.3 兩組臨床癥狀及體征緩解情況

治療組的咳嗽消失時間、喘息消失時間、哮鳴音消失時間均明顯短于對照組，差異有高度統計學意義（t=2.35、2.14、2.41，均 P＜0.01）。 見表 3。

表3 兩組臨床癥狀及體征緩解情況比較（，d）

表3 兩組臨床癥狀及體征緩解情況比較（，d）

注：與對照組比較，*P＜0.01

組別 例數3939治療組對照組咳嗽消失時間2.68±1.15*4.43±1.27喘息消失時間5.19±1.25*6.70±1.63哮鳴音消失時間4.17±1.75*6.25±1.64

2.4 不良反應

所有入選患兒均未發現明顯不良反應發生，其中，對照組出現惡心、納差3例，治療組出現腹瀉、頭痛1例，癥狀輕微未予特殊處理自行緩解，兩組患兒肝、腎功能檢查未見明顯異常。

3 討論

正常情況下,Th細胞按一定比例向Th1和Th2型細胞分化，Th1和Th2型細胞因子互相抑制彼此表型的分化和功能，兩者處于相對平衡狀態，維持機體正常的細胞免疫和體液免疫功能。白三烯類抑制劑可以抑制肥大細胞增殖、脫顆粒，調節肥大細胞釋放多種介質，形成負反饋環，從而限制自身激活增殖，對Th1/Th2的平衡具有調節作用[3]。

有研究表明，哮喘的免疫發病機制可能是由于Th1/Th2比例失衡所致，即Th2細胞數目增多，導致白介素-5（IL-5）、白介素-10（IL-10）及巨噬細胞集落刺激因子等炎性細胞因子分泌增多，微血管擴張，通透性增加，炎癥細胞浸潤，并且伴有氣道黏膜腺體的高度分泌及氣道上皮的嚴重損害，黏膜水腫，腔內滲出物增多，黏液栓形成且排出受阻，致氣道通氣功能明顯障礙，從而引起哮喘[4-5]。有研究發現，通過增加IFN-γ濃度，降低IL-4水平，來調節Th1/Th2間的平衡，糾正Thl細胞向Th2細胞“克隆漂移”狀況，使免疫反應由Th2型向Th1型逆轉，是目前治療哮喘的最有效途徑[6]。

孟魯司特是新一代的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體，誘導Th1細胞分化、成熟，促進其細胞因子IFN-γ的表達，且能抑制Th2細胞分化、成熟及其細胞因子IL-4的產生，促進Th1/Th2細胞趨向平衡，抑制嗜酸粒細胞活化、增殖、分化，減少IgE的合成從而阻止變態反應性炎癥的發生[7-8]。本研究結果顯示，治療組的IFN-γ水平較對照組明顯升高（P＜0.05），IL-4水平較對照組明顯降低（P＜0.05）且 IFN-γ/IL-4 值較對照組明顯上升（P＜0.05），說明孟魯司特治療哮喘的作用機制與糾正Th2的過度極化，上調Th1方向的分化，恢復Th1/Th2的平衡有關[9]。

本組資料研究結果顯示，治療組總有效率為92.31%，與對照組總有效率（74.36%）比較，差異有高度統計學意義（P＜0.01），且治療組的咳嗽消失時間、喘息消失時間、哮鳴音消失時間均明顯短于對照組（P＜0.01），說明孟魯司特治療小兒支氣管哮喘療效好，可以明顯改善患兒的臨床癥狀與體征，且安全性好，可能與其對支氣管哮喘患兒Th1/Th2細胞功能平衡紊亂具有一定的調節作用有關。

[1]吳希如,李萬鎮.臨床兒科學[M].北京:科學出版社,2005:129-130.

[2]中華醫學會兒科學會呼吸學組.兒童支氣管哮喘防治常規[J].中華兒科雜志,2004,42(2):100.

[3]張芳.支氣管哮喘60例臨床分析[J].中國當代醫藥,2009,16(6):187-188.

[4]葉曉蕾,王曉花.孟魯司特治療小兒哮喘86例效果觀察[J].交通醫學,2009,23(4):418-419.

[5]武玉清.白三烯受體拮抗劑孟魯司特的研究進展[J].國外醫學:藥學分冊,2003,30(5):284.

[6]魏金芬.哮喘患兒外周血Th1/Th2平衡的失調及孟魯司特的干預作用[J].浙江實用醫學,2008,13(6):435-436.

[7]趙德育.白三烯受體拈抗劑在兒童支氣管哮喘治療中的地位[J].兒科藥學雜志,2007,13(1):4-6.

[8]王育.孟魯司特聯合普米克治療兒童支氣管哮喘42例療效觀察[J].中外醫學研究,2010,8(23):41-42.

[9]周文.孟魯司特對哮喘患者外周血Th1/Th2平衡的調控作用及肺功能的影響[J].現代實用醫學,2009,21(8):831-832.