頭孢呋辛酯片制劑工藝研究

劉曉艷

江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇淮安 223002

頭孢呋辛酯片制劑工藝研究

劉曉艷

江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇淮安 223002

目的：通過(guò)選擇合適輔料及適當(dāng)?shù)墓に嚪椒ǎ苽淙艹龆确弦蟮念^孢呋辛酯片。方法：考察包括淀粉、微晶纖維素、乳糖、羥丙纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、微粉硅膠、2%HPMC水溶液、5%HPMC水溶液等輔料進(jìn)行濕法制料壓片、粉末直接壓片對(duì)樣品溶出的影響。結(jié)果：采用內(nèi)外加法添加羧甲基淀粉鈉，用微粉硅膠吸附原輔材料，濕法制粒壓片，片芯迅速崩解為顆粒，然后再將其崩解為細(xì)粉，這樣有利于顆粒繼續(xù)崩解成細(xì)小顆粒，樣品溶出度較為理想，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。結(jié)論：該方法制備工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，且成品合格率高，可用于頭孢呋辛酯片的規(guī)模化生產(chǎn)。

頭孢呋辛酯；內(nèi)外加法；濕法制粒壓片；羧甲基淀粉鈉；微粉硅膠

頭孢呋辛酯（Cefuroxime Axetil，Ceftin）又名頭孢羥芐四唑甲酸酯、頭孢呋辛乙酰氧乙酯[1]，系英國(guó)葛蘭素史克公司創(chuàng)制的第二代半合成頭孢菌素，口服經(jīng)胃腸道吸收后，在酯酶作用下迅速水解釋放出頭孢呋辛而發(fā)揮抗菌作用，具有廣譜、殺菌力強(qiáng)、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有內(nèi)在穩(wěn)定性等作用，并有良好的人體藥代動(dòng)力學(xué)等特點(diǎn)，血藥濃度高，能透入痰液、骨組織和炎癥腦脊液，腎毒性小，可口服給藥。頭孢呋辛酯遇水或乙醇會(huì)產(chǎn)生非常強(qiáng)的黏性，在生產(chǎn)中采用濕法制粒工藝時(shí)，主藥在制粒和干燥過(guò)程中受濕熱影響較大，極易引起含量下降和有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)[2-3]。國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)普遍認(rèn)為無(wú)法采用濕法制粒壓片，轉(zhuǎn)而采用干法制料壓片或采取全粉末壓片。這兩種壓片方法，對(duì)輔料要求太高，大部分需進(jìn)口，制備過(guò)程中一次合格率低，且要求專用設(shè)備，生產(chǎn)成本偏高。本研究采用內(nèi)外加法添加羧甲基淀粉粒，能夠首先將片芯迅速崩解為顆粒，然后次崩解為細(xì)粉，使得有效成分快速釋放。

1 儀器與試藥

1.1 儀器設(shè)備

單沖壓片機(jī)（DP-1.5，新昌縣城關(guān)紅利數(shù)控制造廠）；扭力天平（TN-100，蘇州博泰偉業(yè)電子科技有限公司）；智能溶出度測(cè)定儀（RC-6，天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司）；紫外分光光度計(jì)（UV-765，上海精密科學(xué)儀器有限公司）；包衣鍋（BY300，泰州市黎明制藥機(jī)械有限公司）。

1.2 原輔材料

頭孢呋辛酯（購(gòu)自珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，批號(hào)：20080123）；淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、微粉硅膠、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、硬脂酸鎂（購(gòu)自湖州展望藥業(yè)有限公司）；交聯(lián)聚維酮K30、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30（購(gòu)自安徽山河藥用輔料有限公司）；藥用薄膜包衣預(yù)混劑（購(gòu)自連云港萬(wàn)泰醫(yī)藥材料有限公司）。

1.3 片芯的制備

分別通過(guò)試用下列不同輔料、不同用量、不同壓片方法等的相互影響，考察最終片劑的溶出情況。輔料主要包括淀粉、微晶纖維素、乳糖、羥丙纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、微粉硅膠、2%HPMC水溶液、5%HPMC水溶液。壓片方法包括濕法制料壓片、粉末直接壓片。稱取163 g頭孢呋辛酯原料，按處方篩選結(jié)果及壓片方法制備片芯。處方篩選條件，見(jiàn)表1。

表1 處方原輔料用量篩選表（g）

1.4 上藥包衣

取片芯325 g（1 000片）、10%藥用薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）100 ml，薄膜包衣進(jìn)行，干燥溫度為40～50℃，包衣液噴速控制較慢，以保證片芯隨時(shí)干燥。

1.5 溶出度考察

取樣品，分別照溶出度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄X C第二法）[4]，以0.1 mol/L的鹽酸溶液900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，分別于15、45 min時(shí)取溶液5 ml（同時(shí)補(bǔ)充等量溶出介質(zhì)），濾過(guò)，分別精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每毫升中約含15 μg的溶液，作為供試品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄Ⅳ A）[4]，在278 nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定其吸光度。另取本品10片，研細(xì)，精密稱取適量（相當(dāng)于平均片重），按標(biāo)示量用上述溶出介質(zhì)制成每毫升中約含15 μg的溶液，作為對(duì)照溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片在不同時(shí)間的溶出量，根據(jù)時(shí)間與溶出量繪制溶出曲線。結(jié)果顯示，附加劑在278 nm處無(wú)吸收，表明附加劑對(duì)測(cè)定無(wú)干擾。

2 結(jié)果

2.1 處方篩選結(jié)果

2.1.1 1： K30 50%制成5%濃度作粘合劑，制粒后壓片。制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度5～6 kg，溶出度很低，15 min溶出5%左右，45 min溶出20%左右。處方2：聚維酮K30作粘合劑，增加了崩解劑，用滑石粉替換硬脂酸鎂作潤(rùn)滑劑，制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度4～5 kg，溶出度仍很低，15 min溶出15%左右，45 min溶出10%左右。處方3：聚維酮K30作粘合劑，除主藥外，輔料全部為作用較強(qiáng)的崩解劑，制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度4～5 kg，溶出度仍較低，15 min溶出15%左右，45 min溶出30%左右。

綜上所述，頭孢呋辛酯遇水（或乙醇）變得非常粘連，盡管加入大量強(qiáng)力崩解劑，片劑仍難以較快崩解，主藥溶出很慢。

2.1.2 粉末直接壓片 處方4：原輔料分別過(guò)篩，干燥后，混合均勻，直接粉末壓片。所制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度4～5 kg，崩解較快（3 min以內(nèi)）溶出較以前處方工藝大大提高，但仍稍低，15 min溶出50%，45 min溶出70%左右。處方5：原輔料分別過(guò)篩，干燥后，混合均勻，直接粉末壓片。所制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度3～4 kg崩解較快（2 min以內(nèi)）溶出又有所提高，但仍不夠理想，15 min溶出60% 45 min 80% 6：干燥后，混合均勻，直接粉末壓片。所制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度4～5 kg崩解較快（1 min以內(nèi)）溶出度較好，但仍不夠滿意，15 min溶出 65%～70%，45 min溶出 85%～90%。處方7：原輔料分別過(guò)篩，干燥后，混合均勻，直接粉末壓片。所制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度4～5 kg，崩解較快 （1 min以內(nèi)）溶出很好，15 min溶出70%以上，45 min溶出90%以上。

2.1.3 輔料內(nèi)外加法濕法制粒壓片 處方8：按處方稱取頭孢呋辛酯、羧甲基淀粉鈉、淀粉、乳糖過(guò)60目篩，混合均勻后，加入微粉硅膠混合均勻，加入5%HPMC漿適量制軟材，16目尼龍篩網(wǎng)制粒，60℃烘干，14目尼龍篩網(wǎng)整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混合均勻，按每片含頭孢呋辛125 mg壓片，包衣即得。所制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度6～7 kg，崩解較快（1 min以內(nèi)）溶出很好，15 min溶出75%以上，45 min溶出93%以上。但軟材較粘，不易制粒。處方9：按處方稱取頭孢呋辛酯、羧甲基淀粉鈉、淀粉、乳糖過(guò)60目篩，混合均勻后，加入微粉硅膠混合均勻，加入2%HPMC漿適量制軟材，16目尼龍篩網(wǎng)制粒，60℃烘干，14目尼龍篩網(wǎng)整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混合均勻，按每片含頭孢呋辛酯125 mg壓片，包衣即得。所制得的片劑，表面光潔，色澤均勻，硬度7～8 kg，崩解較快（1 min 以內(nèi)）溶出很好，15 min 溶出 78%以上，45 min溶出95%以上。軟材適中，易于制粒。

2.2 處方工藝篩選分析

粉末直接壓片法，崩解、溶出雖大為改善，但對(duì)設(shè)備要求高，需要購(gòu)置專用設(shè)備。本品主藥頭孢呋辛酯，遇水（或乙醇）產(chǎn)生較強(qiáng)的黏性，片劑崩解很慢，溶出很差，一般認(rèn)為不適宜濕法制粒壓片法制備片劑，但通過(guò)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)只要處方得當(dāng)，制備工藝合適，也是可以達(dá)到目的的。

經(jīng)用處方9所制得的片劑各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，經(jīng)3次中樣試驗(yàn)，重現(xiàn)性較好，故確定處方9為本品正式處方。

3 討論

最終處方中羧甲淀粉鈉為崩解劑；淀粉為崩解劑、填充劑；乳糖為填充劑；微粉硅膠為崩解劑；羥丙基甲基纖維素為粘合劑、崩解劑。因?yàn)轭^孢呋辛酯遇水將產(chǎn)生很強(qiáng)的黏性，故崩解劑的選擇及使用方法至關(guān)重要，已上市產(chǎn)品均避開(kāi)濕法制粒壓片，采用粉末直接壓片來(lái)解決這一問(wèn)題。粉末直接壓片需要專用設(shè)備，原有生產(chǎn)線設(shè)備無(wú)法通用，提高了生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品一次合格率較低。本研究采用內(nèi)外加法添加羧甲基淀粉鈉，能夠首先將片芯迅速崩解為顆粒，然后再將其崩解為細(xì)粉；微粉硅膠[5]具有抗結(jié)、潤(rùn)滑、吸附、載體等多種功能，因此，以微粉硅膠制造的顆粒或片劑，色澤均勻、光潔度好。利用微粉硅膠的強(qiáng)吸附性將原輔料材料包容起來(lái)，微粉硅膠不溶于水的特性使片芯崩解的顆粒在水中迅速分開(kāi)，不互相粘連，利于顆粒繼續(xù)崩解成細(xì)小顆粒。本方法對(duì)設(shè)備要求低，原片劑設(shè)備可通用，成品合格率高，質(zhì)量穩(wěn)定。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).臨床用藥須知[M].北京:人民衛(wèi)生出版社:化學(xué)藥和生物制品,2005:484.

[2]崔福德.藥劑學(xué)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:244-245.

[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典[S].二部.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄15,176.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典[S].二部.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄86,附錄23.

[5]蘇碧華,王介慶,許激揚(yáng).新型藥用輔料微粉硅膠在藥物制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥業(yè),2005,14(5):76.

Study on preparation process of Cefuroxime Axetil Tablets

LIU Xiaoyan
Department of Pharmacy,the Second People's Hospital in Huai'an City,Jiangsu Province,Huai'an 223002,China

Objective:To prepare the Cefuroxime Axetil Tablets with the dissolution rate meeting the requirements,by selecting the right auxiliary materials and appropriate processing methods.Methods:The impact of starch,microcrystalline cellulose,lactose,hydroxypropyl cellulose sodium,sodium carboxymethyl starch,cross-linked povidone,magnesium stearate,talc powder,lauryl sodium sulfate,povidone K30,aerosil,2%HPMC aqueous solution,5%HPMC aqueous solution and other auxiliary materials used in the wet process material tabletting and the powder direct tabletting on the sample dissolution were observed.Results:The internal and external addition method to add sodium carboxymethyl starch was used,the aerosil was used to absorb the raw auxiliary materials and the wet granulation to compress tablets,the tablet cores rapidly disintegrated into particles,then collapsed into fine powder,which was conducive to the disintegration of particles into fine particles.The sample dissolution rate was ideal and met the quality standards.Conclusion:The method has simple preparation process,low equipment requirements and high product qualification rate,and therefore can be used for the largescale production of Cefuroxime Axetil Tablet.

Cefuroxime Axetil Tablet;Internal and external addition method;Wet granulation tabletting;Sodium Carboxymethyl Starch;Aerosil

R978.1

A

1673-7210（2011）11（b）-057-03

劉曉艷（1976.10-），女，漢族，藥劑師。

2011-09-13）