重組人內皮抑素聯(lián)合化療改善晚期非小細胞肺癌生活質量臨床研究

曲怡梅，廖國清，王紅梅，劉鵬輝，李亮亮

解放軍第三〇九醫(yī)院腫瘤科，北京 100091

肺癌是目前威脅人類健康的最常見腫瘤，其中非小細胞肺癌發(fā)現(xiàn)時多數(shù)為局部晚期患者及晚期患者，失去了手術治療的機會，化療為其主要治療手段，但化療療效不令人滿意，且毒副反應大。近年腫瘤靶向治療發(fā)展迅速，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤生長、浸潤和轉移與血管生成密切相關。抗血管生成靶向藥物可抑制腫瘤血管生成，同時使得腫瘤內部血管正常化，對腫瘤治療有重要意義。本研究目的在于評價血管生成抑制劑-重組人血管內皮抑素（Endostar，恩度）聯(lián)合化療一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效及對生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年9月～2009年12月我科收治的62例NSCLC患者。年齡26～69歲，中位年齡50歲；女23例，男39例；均經(jīng)病理學或細胞學確診；具有可評價的腫瘤病灶，卡氏評分>60分，預期生存期>3個月；均為一線治療，未接受過任何抗腫瘤治療，無化療禁忌證。按隨機數(shù)字表法隨機分入治療組及對照組。治療組32例，對照組30例。兩組在性別、年齡、ECOG評分、疾病分期、病理類型、吸煙情況等方面均保持均衡，具有可比性（P>0.05）。見表1。

1.2 方法

治療組：紫杉醇 175 mg/m2，d1；順鉑 30 mg/m2，d1～3；重組人血管內皮抑素7.5 mg/m2，加入生理鹽水250 ml，d1～14。對照組：紫杉醇 175 mg/m2，d1；順鉑 30 mg/m2，d1～3；安慰劑（生理鹽水10 ml），加入生理鹽水250 ml，d1～14。每3周重復，每周期評價毒性及生活質量，在2個周期結束后進行療效評價，對臨床獲益的患者4周后確認療效，對臨床獲益的患者可繼續(xù)給予原方案治療2～4個周期。

1.3 療效評價

按照實體瘤治療療效評價標準（RECIST）評價近期客觀療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），臨床有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。生活質量評價：采用歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）簡體中文版的生活質量調查核心問卷QLQ-C30和肺癌專用問卷QLQ-LC13對患者進行評價。QLQ-C30包括5個功能子量表、3個癥狀子量表、1個總體健康狀況子量表和6個反映癥狀和經(jīng)濟狀況的特異性條目。得分高表示有較嚴重的癥狀和問題。QLQ-LC13包括13個肺癌相關癥狀。在治療前對患者進行基線評價，之后每個治療周期結束時進行評價，連續(xù)進行2個治療周期的評價。采用Stephens等建立的評價體系[1]對患者的癥狀和生活質量有效率進行計算。

表1 兩組患者的一般資料（例）

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，二分類變量及無序多分類變量采用χ2檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

62例均完成2個周期以上的治療，且可評價療效。兩組患者近期療效見表2。兩組臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療組疾病控制率高于對照組，二者比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表2 兩組患者療效比較 [n（%）]

2.2 生活質量評價

治療組患者綜合生活質量的改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組患者的軀體功能改善高于對照組（P<0.05），治療組患者的情感功能改善高于對照組（P<0.05），治療組患者的認知功能改善高于對照組（P<0.05），治療組患者的社會功能功能改善高于對照組（P<0.05）。見表3。

在全身癥狀方面，治療組患者乏力癥狀的改善率高于對照組（P<0.05）。在呼吸系統(tǒng)癥狀方面，治療組患者咳嗽改善率顯著高于對照組（P<0.05）。治療組患者胸痛改善率顯著高于對照組（P<0.05），治療組患者呼吸困難改善率顯著高于對照組（P<0.05）。 見表 4。

表3 兩組治療前后功能狀態(tài)生活質量改善情況比較 [n（%）]

2.3 不良反應評價

治療組及對照組患者毒性反應均較輕，無Ⅲ～Ⅳ度嚴重不良反應，無治療相關死亡。治療組毒副反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應及皮疹。無心律失常、高血壓及嚴重過敏反應出現(xiàn)。治療組白細胞減少13例（40.6%），未發(fā)生粒細胞下降繼發(fā)感染；惡心嘔吐19例（59.4%），對癥處理緩解。皮疹5例（15.6%），未給予特殊處理，停藥后自行緩解。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

表4 兩組治療前后癥狀相關生活質量改善情況比較[n（%）]

3 討論

肺癌是嚴重威脅人類健康的最常見的惡性腫瘤之一。且確診時多為局部晚期及晚期患者，失去手術機會。晚期NSCLC的治療效果不理想，目前臨床常用的化療方案為三代化療藥物與鉑類聯(lián)合組成，與第一二代化療方案相比，療效有一定的提高，但并不理想，且化療毒副反應大，患者生活質量差，5年生存率一直為10%左右[2-3]。目前腫瘤治療的模式已發(fā)生改變，部分患者可以長期帶瘤生存，腫瘤的治療應立足于改善生活質量，提高體力狀態(tài)，控制和減輕并發(fā)癥，目前腫瘤治療目標應定位于盡量提高患者生存質量，同時延長生存時間。

表5 兩組治療的毒副反應情況（例）

近年來，靶向治療已經(jīng)成為腫瘤全身治療的重要手段。腫瘤的靶向治療初步可分為兩大類，一類為抑制腫瘤細胞生長，另一類為抗血管生成靶向治療。1971年，F(xiàn)olkman等[4]首先提出惡性腫瘤生長和轉移依賴于腫瘤新生血管的觀點，當腫瘤直徑大于1 cm時，必須依賴腫瘤血管繼續(xù)生長，同時腫瘤的轉移也依賴腫瘤血管，抗血管生成治療已經(jīng)成為靶向治療的一個重要研究領域[5-6]。由于抗血管靶向藥物不僅可以抑制腫瘤血管生成，還可以使得腫瘤內部血管正常化，改善化療藥物在腫瘤內部的分布，因此推斷抗血管生成藥物與化療藥聯(lián)合應用可以提高化療療效，改善生活質量，帶來生存收益[7]。目前抗血管生成的藥物分為基質金屬蛋白酶抑制劑、非特異性制劑（如沙利度胺）、VEGF靶向制劑（如貝伐單抗）、VEGF受體靶向制劑、內源性血管生成抑制劑 （如內皮抑素）。內皮抑素是1997年發(fā)現(xiàn)的膠原蛋白ⅩⅧC末端非膠原區(qū)片段，分子量大小為20 kD，可以特異性地作用于血管內皮細胞，抑制其遷移并促進其凋亡，抑制血管生成。基礎研究中表現(xiàn)出抑制血管內皮增殖和抗腫瘤作用[8-9]。恩度是我國自主研究的重組人內皮抑素，通過改變血管內皮抑素的氨基酸序列，明顯提高了它的生物學活性[10]。Ⅰ期臨床研究表明其耐受性好，國內王金萬等[11]Ⅲ期臨床試驗研究中，恩度聯(lián)合NVB+化療與單純化療比較，聯(lián)合組的中位生存期、中位TTP、總CBR和RR均有提高。2005年該藥已被我國SFDA批準與化療聯(lián)合用于非小細胞肺癌的一線治療。

本研究中對于身體情況能夠耐受化療的初治患者，給予紫杉醇+鉑類作為一線化療方案，在此基礎上聯(lián)合重組人血管內皮抑素治療，并與單純紫杉醇+鉑類方案進行對比，觀察恩度聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的療效及對肺癌患者生活質量的影響，本研究中使用EORTC癌癥患者生活質量核心問卷QLQ-C30和肺癌專用問卷QLQ-LC13已經(jīng)被證明是最好的肺癌治療評價問卷之一，其中文版問卷的有效性已被證實[12-13]。研究結果表明，采用恩度聯(lián)合化療方案與單純化療近期療效相比有效率無明顯差別，而疾病控制率達到87.50%，明顯高于單純化療，提示重組人血管內皮抑素聯(lián)合化療治療晚期NSCLC具有協(xié)同作用，可以提高化療的疾病控制率。既往研究表明SD大于6周的患者也可以獲得生存獲益，因此疾病控制率的提高可能意味著生存獲益的提高。另一方面本研究表明恩度聯(lián)合化療組生活質量較對照組高，治療組患者的功能狀態(tài)及綜合生活質量的改善率高于對照組患者。同時在癥狀改善方面，治療組患者乏力癥狀的改善率高于對照組患者，治療組患者肺癌相關癥狀的改善率也高于對照組患者。提示恩度聯(lián)合化療方案與單純化療相比具有更能改善非小細胞肺癌患者生活質量。這也許與治療組與對照組相比，疾病控制率更高有關，因此提示長期SD可能可以改善生活質量。本研究提示治療組主要毒性反應為輕度骨髓抑制、胃腸道反應及皮疹等，且均可耐受，經(jīng)對癥處理不影響治療進行，沒有出現(xiàn)心律失常，高血壓及過敏反應，與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義。

總之，重組人血管內皮抑素聯(lián)合標準化療用于晚期NSCLC的一線治療能夠較好耐受，并可以產(chǎn)生協(xié)同作用，提高化療的疾病控制率，可以明顯改善晚期非小細胞肺癌患者的生活質量。但本實驗僅為臨床療效觀察，遠期療效也還在隨訪之中，確切的結果還需要大樣本隨機對照的臨床試驗來證實。

[1]Stephens RJ,Hopwood P,Girling DJ.Defining and analyzing symptom palliation in cancer clinical trials:a deceptively difficult exercise[J].Br J Cancer,1999,79(34):538-544.

[2]Scagliotti GV,De Marinis F,Rinaldi M,et al.PhaseⅢrandomized trial comparing three platinum 2 based doublet s in advanced non-smallcell lung cancer[J].J Clin Oncol,2002,20(21):4285-4291.

[3]Sun Y.Prevalence,prevention and early diagnosis and early treatment of lung cancer[J].Chin Med Tribune,2004,30(47):13.

[4]Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis[J].Semin Oncol,2002,29(6 Suppl 16):15-18.

[5]Heljasvaara R,Nyberg P,Luostarinen J,et al.Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct mat rix metalloproteases[J].Exp Cell Res,2005,307(2):292-304.

[6]Yang W,Li XY.Anti-tumor effect of p Egr-interferon-gammaendostatin gene-radiotherapy in mice bearing Lewis lung carcinoma and it s mechanism[J].Chin Med J(Engl),2005,118(4):296-301.

[7]高斌斌,徐忠法.抗腫瘤血管生成及其聯(lián)合放化療的研究進展[J].中華腫瘤防治雜志,2006,13(3):235-238.

[8]Li B,Wu XY,Zhou H,et al.Acid-induced unfolding mechanism of recombinant human endostain[J].Biochemistry,2004,43(9):2550-2557.

[9]隋剛,徐志飛,孫耀昌,等.內皮抑素基因治療對小鼠腫瘤組織內新生血管形成抑制作用的實驗研究[J].中華腫瘤防治雜志,2006,13(12):904-907.

[10]游震宇,王俊杰,趙勇,等.重組人內皮抑素對肺鱗癌細胞抑制作用的體外實驗[J].腫瘤防治研究,2009,36(1):528.

[11]王金萬,孫燕,劉永煜,等.重組人血管內皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機,雙盲,對照,多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志,2005,8(4):283-290.

[12]Montazeri A,Gillis CR,McEwen J.Quality of life in patients with lung cancer:a review of literature from 1970 to 1995[J].Chest,1998,113(2):467-481.

[13]Zhao H,Kanda K.Translation and validation of the standard Chinese version of the EORTC QLQ-C30[J].Qual Life Res,2000,9(2):129-137.