新型孕三烯酮合成工藝研究

劉勝文，徐玉婷

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，湖北 武漢 430205)

孕三烯酮(Gestrienone)是法國(guó)Roussel-Uclaf公司開(kāi)發(fā)的具孕激素、抗孕激素、抗雌激素活性的婦科用藥，化學(xué)名為D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羥基-4，9，11-雌甾三烯-3-酮，商品名內(nèi)美通。臨床用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，具有服藥量少、對(duì)肝功能副作用小等優(yōu)點(diǎn)。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的孕三烯酮的合成路線有3條：(1)以D-18-甲基-17β-羥基-4，9，11-雌甾三烯-3-酮為原料，經(jīng)3位酮肟保護(hù)路線[1]4步制得目的物；(2)以 D-18-甲基-4，9，11-雌甾三烯-3，17-二酮為原料，經(jīng)3位縮酮形式保護(hù)路線[2]3步制得目的物；(3)以 D-18-甲基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-二酮為原料，經(jīng)11β位羥基脫水路線[3]7步制得目的物。以上3條路線的原料均需通過(guò)至少12步反應(yīng)全合成[4]得到，目前在國(guó)內(nèi)無(wú)法購(gòu)得，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的孕三烯酮的合成路線有兩條：(1)以D-18-甲基炔諾酮生產(chǎn)的中間體D-18-甲基-3-甲氧基-2，5(10)-雌甾二烯-17-醇(鋰氨物)為起始物，經(jīng)7步合成[5]制得目的物，收率16.8%；(2)以D-18-甲基炔諾酮生產(chǎn)的中間體D-18-甲基-3-甲氧基-2，5(10)-雌甾二烯-17-酮(沃氏氧化物)為起始物，經(jīng)6步合成制得目的物。以上路線所選用的原料可直接購(gòu)得，且反應(yīng)步驟較短，具有一定的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

作者選用D-18-甲基炔諾酮生產(chǎn)的中間體D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羥基-2，5(10)-雌甾二烯(炔化物)(Ⅰ)為原料，參考消旋物dl-18-甲基二烯炔諾酮的制備工藝，經(jīng)水解、4，9-雙烯生成、縮酮化、水解、脫氫5步反應(yīng)制得光學(xué)活性孕三烯酮，合成路線如圖1所示。

圖1 孕三烯酮的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羥基-2，5(10)-雌甾二烯(純度>95%)，北京第三制藥廠；其余試劑均為化學(xué)純。

元素分析測(cè)定儀，Nicolet 710型紅外光譜儀，島津UV-2100型紫外分光光度計(jì)，Varian×L200型核磁共振儀，HP5988S MS型質(zhì)譜儀。

1.2 方法

1.2.1 D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羥基-5(10)-雌甾烯-3-酮(Ⅱ)的合成

取1 g D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羥基-2，5(10)-雌甾二烯(Ⅰ)投入反應(yīng)瓶，加20 mL丙酮溶解并控制內(nèi)溫29～30 ℃，攪拌下滴加30 mL 75%(體積分?jǐn)?shù))醋酸，維持29～30 ℃反應(yīng)4～5 h，TLC跟蹤反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)，冷卻，攪拌下倒入冰水中析出白色固體，濾出沉淀，用含少量吡啶的水洗滌濾餅至中性，于45 ℃以下干燥至恒重，即得水解物Ⅱ，熔點(diǎn)>160 ℃，收率約90%。

1.2.2 D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮(Ⅲ，△4.9)的合成

取1 g水解物Ⅱ投入反應(yīng)瓶，加10 mL吡啶溶解，冰浴冷至0 ℃，攪拌下滴加含1.03 g過(guò)溴化吡啶氫溴酸鹽的8 mL吡啶溶液，0～5 ℃反應(yīng)1 h，30 ℃反應(yīng)2 h，90 ℃反應(yīng)1 h，冷卻，攪拌下倒入含濃鹽酸的冰水中，析出米黃色固體即化合物Ⅲ，過(guò)濾，水洗至中性。

1.2.3 D-18-甲基-3，3-亞乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羥基-5(10)，9(11)-雌甾二烯(Ⅳ，3-縮酮)的合成

取1 g化合物Ⅲ溶于少量苯中，分出水層，有機(jī)層水洗后補(bǔ)加苯至其總量達(dá)15 g，用分水器蒸餾脫水至餾出液澄清，加入7.5 mL乙二醇、0.05 g對(duì)甲基苯磺酸，回流攪拌反應(yīng)4～5 h，TLC跟蹤反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)，冷卻，分出乙二醇層并用少量苯提取2次，合并有機(jī)層，用5%碳酸氫鈉洗滌，水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，濾液加幾滴吡啶，控溫≤50 ℃減壓濃縮，最后用甲醇置換出苯，冷卻，析出結(jié)晶，過(guò)濾，用少量冷甲醇洗滌，50 ℃干燥，得白色結(jié)晶即化合物Ⅳ，熔點(diǎn)167～171 ℃，收率(以炔化物計(jì))約68%。

1.2.4 D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羥基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮(Ⅴ，△5.9)的合成

取1 g化合物Ⅳ溶于30 mL丙酮中，22～23 ℃、攪拌下滴加8%(體積分?jǐn)?shù))硫酸4 mL，反應(yīng)5～6 h，TLC跟蹤反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)，倒入300 g冰水中析出白色固體，過(guò)濾，水洗濾餅至中性，得白色化合物Ⅴ。

1.2.5 D-18-甲基-17α-乙炔基-17β-羥基-4，9，11-雌甾三烯-3-酮(Ⅵ，孕三烯酮)的合成

取1 g化合物Ⅴ溶于7 mL三氯甲烷中，分出水層并用三氯甲烷提取，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，濾液補(bǔ)加三氯甲烷至其總量達(dá)40 mL，于22～23 ℃下加入1 g二氯二氰苯醌，攪拌反應(yīng)4 h，TLC跟蹤反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)，濾出氫醌(回收經(jīng)氧化后套用)，濾液經(jīng)過(guò)10 g氧化鋁柱并用三氯甲烷洗脫，收集含孕三烯酮組分的洗脫液，減壓回收溶劑，抽干，得黃色拉泡物即孕三烯酮(Ⅵ)粗品。

1.2.6 孕三烯酮精制

孕三烯酮粗品加丙酮熱溶后加入乙醇，稍冷卻，濾出析出的絮狀物，濾液加熱后滴加常水，加晶種析晶，濾出結(jié)晶，再用該混合溶劑重結(jié)晶1次，得淺黃色固體即孕三烯酮，收率以3-縮酮計(jì)約40%、以炔化物計(jì)約24%。

2 結(jié)果與討論

2.1 孕三烯酮的結(jié)構(gòu)表征

產(chǎn)物熔點(diǎn)為149～153 ℃，對(duì)照品熔點(diǎn)為150.5～151 ℃。

比旋度為+81°～+86°，文獻(xiàn)報(bào)道為+84°(0.5%無(wú)水乙醇)。

質(zhì)譜：M+(m/e)308。

UV：乙醇作溶劑，最大吸收波長(zhǎng)為343 nm。

IR(KBr)，ν，cm-1：3299，3048，2932～2810，2140，1662，1636，1569，1068。

1HNMR(CDCl3)，δ，ppm：1.042(3H)，1.551(2H)，2.513(1H)，5.797(1H)，6.500(1H)，6.621(1H)，1.262～2.909(15H)。

13CNMR(CDCl3)，δ，ppm：11.690，22.912，23.491，24.916，27.593，32.131，37.219，38.323，40.152，46.649，52.183，73.605，79.251，88.686，124.228，125.351，127.808，140.755，142.374，157.293，200.104。

元素分析C21H24O2實(shí)測(cè)值(理論值)，%：C 82.24(81.28)，H 8.23(7.84)。

2.2 討論

以D-18-甲基炔諾酮生產(chǎn)的中間體D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羥基-2，5(10)-雌甾二烯(炔化物)為起始物，經(jīng)5步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，所得產(chǎn)物的熔點(diǎn)、比旋度、元素分析所得數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道值基本相符。質(zhì)譜圖譜顯示，分子量為308，產(chǎn)生的各個(gè)碎片均可歸屬于孕三烯酮結(jié)構(gòu)的可能裂解途徑。紅外圖譜顯示，分子中含連在叔碳上的羥基、與雙鍵共軛的酮基及共軛烯鍵、單取代的炔鍵。1HNMR圖譜顯示，分子結(jié)構(gòu)中包含有角甲基上的取代甲基、單取代的炔鍵及三個(gè)環(huán)內(nèi)雙鍵。13CNMR圖譜顯示，分子中含一個(gè)炔基、三個(gè)烯鍵、一個(gè)羧基、一個(gè)角甲基上的取代甲基并有為羥基取代叔碳，與孕三烯酮結(jié)構(gòu)相符。綜上可確定所制得的產(chǎn)物為孕三烯酮。

新路線與國(guó)內(nèi)外資料報(bào)道的合成路線相比較，與現(xiàn)有生產(chǎn)路線的銜接最為便捷，合成路線更短，避免了文獻(xiàn)報(bào)道的使用液氨炔化或金屬鋰，操作簡(jiǎn)便易行，原料易得，切合工業(yè)生產(chǎn)實(shí)際，有較高的應(yīng)用價(jià)值。

3 結(jié)論

提出了新的孕三烯酮合成工藝。以避孕藥D-甲基炔諾酮生產(chǎn)過(guò)程中的中間體D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羥基-2，5(10)-雌甾二烯(炔化物)為起始物，經(jīng)水解、4，9-雙烯生成、縮酮化、水解、脫氫5步反應(yīng)制得孕三烯酮，收率(以炔化物計(jì))約24%。所得產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)譜、紅外光譜、元素分析、核磁共振確證為孕三烯酮。該路線較現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道路線所選用的原料易得，反應(yīng)步驟短，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

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[3] Daniel Bertin，Andre Pierdet，Nouveau procédé de préparation de dérivés stéro?des insaturés[P].FR 1 479 352(A)，1967.

[4] Velluz L，Mathieu J，Nominé G.Contraceptive compounds and total synthesis of steroids[J].Tetrahedron，1966，(Suppl 8)：495-505.

[5] 中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所甾族激素組.D-18-甲基炔諾酮及D-18-甲基二烯炔諾酮的全合成[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，1979，37(1)：1-8.