3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成

羅 瑾，彭小海，鐘 敏，尤慶亮，喻宗沅

(湖北省化學研究院，湖北 武漢 430074)

3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺(3-Amino-2,2-dimethyl-propionamide)是用來構建新型藥物阿利克侖(Aliskiren)的末尾關鍵片段。阿利克侖是諾華公司開發的用于治療高血壓的第二代腎素抑制劑，美國FDA已于2007年5月批準該藥上市，是近十多年來國際上高血壓治療領域推出的首個具有新型藥理作用機制的藥物,為高血壓治療開創了新方向，具有廣泛的應用前景[1～3]。3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺由氰乙酸甲酯經雙甲基化、氨解、還原合成，已報道的合成路線和工藝都有明顯不足之處，如雙甲基化采用價貴、毒性大的碘甲烷或劇毒的硫酸二甲酯作為甲基化試劑，且反應收率不高。因此，作者在此以綠色環保且價廉的碳酸二甲酯(DMC)代替碘甲烷或硫酸二甲酯，和氰乙酸甲酯進行雙甲基化反應進而氨解、還原合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺，擬為3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成開辟一條環境友好、經濟實用、操作簡便的新路線。

1 實驗

1.1 試劑及儀器

碳酸二甲酯(DMC)，氰乙酸甲酯，碳酸鉀，氮氣，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

DF-101S型恒溫加熱磁力攪拌器，101-1AB型電熱鼓風干燥箱，DZ-1BC型真空干燥箱，VX-300M型核磁共振波譜儀，Agilent6890型氣相色譜儀，ZWF型高壓反應釜。

1.2 方法

1.2.1 DMF溶劑中2，2-二甲基氰乙酸甲酯的合成

取10 g(0.1 mol)氰乙酸甲酯加入反應瓶中，再加入2.75 g(0.02 mol)碳酸鉀、120 mL DMF、18 g(0.2 mol)DMC。通氮氣保護，回流下加熱到125 ℃，反應2 h，再加9 g碳酸二甲酯，繼續反應3 h。轉化率99%，收率80%，純度98.85%。

1.2.2 高壓釜中2，2-二甲基氰乙酸甲酯的合成

取20 g(0.2 mol)氰乙酸甲酯放入2 L的高壓釜中，再加入5.5 g(0.04 mol)碳酸鉀、300 mL碳酸二甲酯，攪拌轉速為240 r·min-1，5 ℃·min-1加熱升溫到150 ℃，反應8 h后停止加熱，蒸除溶劑，得2，2-二甲基氰乙酸甲酯21.6 g，轉化率99%，收率90%以上，純度98.85%。

1.2.3 2,2-二甲基氰乙酸甲酯的氨解和還原

高壓釜中加入12.7 g 2,2-二甲基氰乙酸甲酯和自制的1.5 g蘭泥鎳催化劑、300 mL無水乙醇。通入氨氣，攪拌轉速為240 r·min-1，5 ℃·min-1加熱升溫到80 ℃。反應2 h后通入氫氣，氫氣壓強為0.2～0.8 MPa，反應6～8 h。取出反應液蒸干溶劑，得3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺，轉化率99%，總收率92%，純度96.5968%。

2 結果與討論

2.1 中間體及產物結構表征

2.1.1 2,2-二甲基氰乙酸甲酯結構表征

以DMSO-d6作溶劑、TMS作內標，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的1HNMR圖譜見圖1。

圖1 2，2-二甲基氰乙酸甲酯的1HNMR圖譜

圖1中2.506 ppm為DMSO-d6溶劑峰，3.300 ppm為中水峰，1.557 ppm(s,6H,-CH3)，3.764 ppm(s,3H,-OCH3)。從圖1可以確證產物為2，2-二甲基氰乙酸甲酯。

2.1.2 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺結構表征

以 CDCl3作溶劑、TMS作內標，3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的1HNMR圖譜見圖2。

圖2 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的1HNMR圖譜

圖2中7.282 ppm為CDCl3溶劑峰，1.483 ppm為中水峰，1.340 ppm(m,2H,-NH2),2.806 ppm(m,2H,-CH2-),1.186 ppm(s,6H,-CH3),7.801 ppm、5.349 ppm(d,2H,-CONH2)。從圖2可以確證產物為3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。

2.2 反應條件的探討

2.2.1 在DMF溶劑中合成2，2-二甲基氰乙酸甲酯

2.2.1.1 反應溫度的影響(圖3)

圖3 反應溫度對2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響

從圖3可看出，隨著反應溫度的升高，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的收率增大，但超過125 ℃后，收率變化不大。反應溫度過高雖然反應速度加快，但會引起副反應，同時若提高反應溫度則需要增加溶劑DMF的用量。因此，適宜的反應溫度為125 ℃左右。

2.2.1.2 反應時間的影響(圖4)

圖4 反應時間對2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響

從圖4可以看出,隨著反應時間的延長，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的收率增大；但反應超過5 h后，收率反而有所下降。可能是因為反應時間長了副反應增多，導致目標產物收率降低。因此，適宜的反應時間為5 h。

2.2.1.3 催化劑的影響

反應溫度為125 ℃、反應時間為8 h，固定其它條件不變，考察催化劑對2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響，結果見表1。

表1 催化劑對2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響

從表1可以看出，K2CO3是比較合適的催化劑，加少量碘化鉀可以加快反應速度。催化劑的用量(以底物質量計)為20%。

2.2.1.4 反應物摩爾比的影響

進行雙甲基化反應時理論上DMC與氰乙酸甲酯的摩爾比為2∶1，但在125 ℃下DMC會揮發損失掉一部分，因此必須大于這個比例，同時DMC過量也能加快反應速度。選擇適宜的DMC與氰乙酸甲酯摩爾比為3∶1，且DMC分批加入到反應體系中。

2.2.2 2,2-二甲基氰乙酸甲酯氨解、還原合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺

2.2.2.1 催化劑的選擇(表2)

表2 催化劑對3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺合成的影響

從表2可以看出，采用自制的蘭尼鎳催化合成3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的收率較鈀/炭催化劑高23%以上，且鈀/炭價貴，因此適宜選擇自制蘭尼鎳催化劑。其適宜用量(以底物質量計)為20%。

2.2.2.2 反應時間的影響

一般情況下攪拌轉速越快催化氫化速度也越快，結合使用的高壓釜性能，設置攪拌轉速為240 r·min-1，適宜的溫度為70 ℃?？疾旆磻獣r間對收率的影響，結果見圖5。

圖5 反應時間對3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺合成的影響

從圖5可看出，5 h左右反應基本完成。

2.2.2.3 氨氣的影響

大多數氰很容易還原生成伯胺，同時生成仲胺和叔胺等副產物，使反應變得復雜。為了防止仲胺生成，最有效的方法是在氨存在下還原氰，通過通入大量的氨氣，能夠有效防止仲胺等副產物的產生。本實驗通氨氣條件下轉化率接近99%。氨解、還原反應在高壓釜中同時進行，中間產物不經處理,反應總收率由氨解和還原分別單獨進行的80%左右提高到92%，且大大簡化了操作。

3 結論

以氰乙酸甲酯為原料經雙甲基化、氨解、還原三步合成了3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。在雙甲基化步驟中用綠色環保的碳酸二甲酯(DMC)作為甲基化試劑進行反應，氨解、還原反應在高壓釜中同時進行，中間產物不經處理,反應總收率由氨解和還原分別單獨進行的80%左右提高到92%，且大大簡化了操作，為3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成開辟了一條環境友好、經濟實用、操作簡便的新路線。

[1] Feidman D L,Zelenkofske S,Dinboeck Metal.Use of renin inhibitors,alone or in combination with other agents,for treatment of cardiovascular and other diseases[P].WO，2007/089731,2007-07-28.

[2] Webb R L.Drug combination for treatment of cardiovascular[P].WO，2007/056324，2007-05-18.

[3] Webb R L.Combination chemotherapy containing renining hibitors and antiobesity agents for the treatment of dyslipidemia and obesity[P].WO，2007/048027,2007-04-26.