酰氨基硫脲及其雜環衍生物的研究進展

龔銀香，趙露榮

(長江大學化學與環境工程學院，湖北 荊州 434023)

酰氨基硫脲類化合物是一類重要的有機硫化合物，它們不僅是用途廣泛的有機合成中間體，而且具有很多重要的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗結核、抗癌、除草、殺蟲以及促進植物生長等[1]。雜環化合物是以含有一個或多個雜原子(O、N或S) 的五元或六元環系或稠環系為主的一類化合物，具有很多重要的生物活性。雜環化合物可以拼接如酰氨基硫脲等一些高活性基團，從而使化合物具有比兩者更高的活性，因而雜環化合物研究發展迅猛[2]。酰氨基硫脲由酰基硫脲發展而來，1877年第一個酰基硫脲類化合物問世，逐漸引起了人們對酰基硫脲以及酰氨基硫脲及其衍生物極大的興趣。多年來，酰氨基硫脲及其雜環衍生物研究不斷發展，并且在科研、醫藥、農藥等方面得到了廣泛的應用。

作者在此對酰氨基硫脲及其雜環衍生物的應用進展和合成方法進行了介紹。

1 酰氨基硫脲及其雜環衍生物的應用進展

1.1 作為中間體

酰氨基硫脲類化合物具有多個活性中心，在脫水劑濃硫酸、冰醋酸、磷酸等酸性條件下關環，即可生成噻二唑衍生物；而在碳酸氫鈉等堿性條件下關環，則得到三唑衍生物[3]。其合成路線如圖1所示。

圖1 噻二唑及三唑衍生物合成路線

Wang等[4]以1，4-二取代酰氨基硫脲為原料，分別以HAc和Hg(Ac)2為環合劑，采用微波輻射法合成了一系列2，5-二取代的1，3，4-噻二唑及1，3，4-噻二唑類化合物。其合成路線如圖2所示。

圖2 l，3，4-噻二唑類化合物合成路線

1.2 生物活性應用

1.2.1 殺菌活性

擬除蟲菊菌酯類化合物是近年來開發的高活性物質，具有很好的殺蟲活性；而酰氨基硫脲具有殺蟲、調節植物生長等生物活性，金桂玉等[5]將兩類活性結構聚集于同一分子中合成了1-芳酰基-4-反式菊酰基氨基硫脲(圖3)，也具有一定的殺菌活性。生物活性測試顯示：該物質在50 mg·L-1濃度下對小麥灰霉病的抑制率為56.1%，對棉花立枯病菌的抑制率為45.0%。

圖3 1-芳酰基-4-反式菊酰基氨基硫脲

時蕾等[6]由4種羧酸制得芳酰基異硫氰酸酯，不經分離直接與苯氧乙酰肼、2，4-二氯苯氧乙酰肼、4-碘苯氧乙酰肼分別進行加成反應，合成了9種新的酰氨基硫脲類化合物(圖4)。生物活性測試顯示：其中部分化合物分別對大腸桿菌、變形桿菌、枯草桿菌及金黃色葡萄球菌有明顯的抑制作用。

圖4 芳氧乙酰基氨基硫脲

Dogan等[7]以3-羥基-2-萘甲基酰基肼為原料合成的2-萘酰基氨基硫脲(圖5)也具有較好的抗菌活性。

圖5 2-萘酰基氨基硫脲

Hazzaa等[8]以辛可芬(2-苯基-4-喹啉甲酸)為起始原料合成的某些辛可芬酰基氨基硫脲(圖6)具有抗菌活性。

圖6 辛可芬酰基氨基硫脲

1.2.2 抗結核活性

張自義等[9]由異煙酰肼與鹵代芳酰基異硫氰酸酯出發，縮合得到幾種1-異煙酰肼-4-芳鹵酰基氨基硫脲化合物(圖7)，經分析該類化合物具有抗結核病菌的作用，且比1-酰基-4-芳基氨基硫脲的抗結核性能更明顯，其中以芳基對位為碘取代基時的活性最強。

圖7 1-異煙酰肼-4-芳鹵酰基氨基硫脲

張自義等[10]以β-嗎啉丙酰肼與芳基異硫氰酸酯進行反應，合成了1-(β-嗎啉丙酰基)-4-取代氨基硫脲類化合物(圖8)。抗結核實驗表明，其中部分化合物對H37Rv病毒有明顯的抑制作用。

圖8 1-(β-嗎啉丙酰基)-4-取代氨基硫脲

1.2.3 抗病毒活性

噠嗪酮類雜環化合物具有多種生物活性，在農藥、醫藥領域應用廣泛。研究發現，1-芳基-1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮-3-酰肼對煙草花葉病毒有很強的抑制作用。鄒霞娟等[11]以1-芳基-1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮-3-酰肼為原料，將酰氨基硫脲結構引入噠嗪酮環中，合成了21個新型噠嗪酮的酰氨基硫脲類化合物(圖9)。生物活性測試表明，部分化合物對煙草花葉病毒具有很強的抑制作用。

圖9 噠嗪酮的酰氨基硫脲

1.2.4 抗癌活性

Sosnovesky等發現穩定氮氧自由基的磷酰胺類化合物有抗腫瘤性能，文獻曾報道4-取代硫脲-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基衍生物及N-(2，2，5，5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧自由基)-N′-(酰胺基)-脲也呈現出抗L7712白血病細胞的作用。張自義等[12]通過2，2，6，6-四甲基-4-異硫氰基哌啶-1-氧自由基與酰肼親核加成制得新的1-芳酰基-4-[4′-(2，2，6，6-四甲基哌啶)-1-氧]氨基硫脲化合物(圖10)，并初步研究了它們的抗癌活性。

圖10 1-芳酰基-4-[4′-(2，2，6，6-四甲基哌啶)-1-氧]氨基硫脲

抗癌活性測試表明，上述所有化合物對L7712型白血病細胞均有一定程度的抑制作用，當Ar為MeOC6H4和 NO2C6H4時抗癌活性較其它化合物高出約7倍。

1.2.5 調節植物生長活性

自20世紀50年代開始，人們逐漸發現酰氨基硫脲及其五元雜環衍生物具有促進植物生長的功效。

折冬梅等[13]將哌咯環引入酰氨基硫脲中，得到了一系列調節植物生長活性非常高的化合物。其合成路線如圖11所示。

圖11 哌咯環引入酰氨基硫脲中的合成路線

生物活性測試表明，此系列化合物均有較好的調節植物生長活性，其中多種化合物的活性都要高于植物生長調節劑縮節安。

程衛華等[14]以5-芳基-2-呋喃甲酰氯與硫氰酸鉀反應得到相應的酰異硫氰酸酯，過濾后直接與芳酰基肼加成，合成出了含呋喃環的酰基氨基硫脲(圖12)。

圖12 含呋喃環的酰基氨基硫脲

生物活性測試表明，濃度為10 mg·L-1時，此化合物對水稻根和黃瓜根的促進率分別為90.88%和43.98%；濃度為1 mg·L-1時，對兩者的促進率分別為92.36%和43.98%。

1.2.6 其它活性

酰氨基硫脲類化合物還具有抗驚厥、抗高血壓、局部麻醉等生理活性[15]。

2 酰氨基硫脲及其雜環衍生物的合成方法

酰氨基硫脲是由酰基硫脲發展而來，因此其衍生物的合成往往也是基于酰基硫脲的合成思路。

2.1 經典合成法

1934年，Douglass等[16]用硫氰酸銨或硫氰酸鉀與酰氯作用獲得酰基異硫氰酸酯，后者不分離直接與胺類作用高產率地獲得酰基硫脲衍生物。此方法原料易得、操作簡單，是酰基硫脲衍生物的經典合成路線。因此，最常見到的酰氨基硫脲合成路線，就是用酰肼代替酰胺與異硫氰酸酯反應得到酰氨基硫脲類化合物[17]。其合成路線如圖13所示。

圖13 酰氨基硫脲類化合物的經典合成路線

2.2 相轉移催化法

最近幾年，研究人員發現一種新的合成方法——相轉移催化法，具有產率高、反應條件溫和、操作簡單等諸多優點。文獻[18]報道，采用相轉移催化法，從苯酚出發可合成一系列1-芳氧乙酰基-4-苯酰氨基硫脲。其合成路線如圖14所示。

圖14 1-芳氧乙酰基-4-苯酰氨基硫脲的合成線路

2.3 微波輻射法

與傳統方法相比，在微波作用下的某些有機反應速度更快、操作更簡便、產率和純度更高，最突出的優勢是反應時間大幅縮短[19]。利用微波輻射法可以高效、快捷、簡便地合成一系列酰氨基硫脲衍生物[20]。其合成路線如圖15所示。

圖15 微波輻射法合成路線

2.4 液相合成法

液相合成是利用可溶于某些特定有機溶劑如二氯甲烷、氯仿或水，而在乙醚等溶劑中強烈沉淀的高分子載體來完成實驗的方法。反應完成后，準目標產物與高分子載體以共價鍵的形式連接。一般來講，沉淀之后通過簡單的過濾就能完成產品的純化，且合成過程中可以應用常規的分析方法(如1HNMR、13CNMR、IR、TLC等)監測反應過程，直接評價連接在高分子載體上的化合物的結構。液相合成法既具有均相溶液合成的優點，又具有固相合成分離方便的特點，因此，引起了有機化學家的極大興趣[21，22]。文獻[23]報道以PEG-6000為載體，合成了系列酰氨基硫脲類化合物。其合成路線如圖16所示。

圖16 液相法合成路線

2.5 固態合成法

固態合成酰基硫脲類化合物由于綠色、經濟而備受關注，同時還具有高效性、高選擇性、易于分離純化及反應條件溫和等諸多優點。最近有關酰氨基硫脲的固態合成的報道也有很多[24]。

文獻[25]報道以5-芳基-2-呋喃甲酰氯為起始原料，采用固態合成法在無溶劑條件下合成了酰氨基硫脲系列化合物，產率很高。其合成路線如圖17所示。

圖17 無溶劑固態合成路線

3 結語

酰氨基硫脲是具有多種生物活性(通常活性較高)、且可連接其它高活性雜環基團的化合物。生物活性測試發現，通過活性基團拼接將大大提高酰氨基硫脲雜環衍生物的生物活性。其合成方法也是多種多樣的，但多以存在溶劑的合成路線為主。因此，期待將來的研究尋找到更好的合成路線和方法，以得到活性更高的酰氨基硫脲及其雜環衍生物。

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