阿米福汀聯(lián)合腹腔灌注化療治療難治性及復(fù)發(fā)性卵巢癌療效觀察

劉珺珺，印明柱，李 聰，婁 閣

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150081）

卵巢癌是女性生殖器官常見(jiàn)的腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。但因卵巢癌早期無(wú)癥狀和極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，所以死亡率居各類(lèi)婦科腫瘤的首位，對(duì)婦女生命造成嚴(yán)重威脅。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加術(shù)后鉑類(lèi)為主的聯(lián)合化療是卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1－4］，然而化療往往不可避免地出現(xiàn)骨髓抑制，心、肝、腎等毒性反應(yīng)，甚至因患者不能耐受而不得不減少藥物劑量或終止治療，影響療效，特別對(duì)于復(fù)發(fā)及難治性卵巢癌減少毒性反應(yīng)更加重要，因此一直以來(lái)人們都在尋求既能保護(hù)正常細(xì)胞而不影響抗腫瘤療效的藥物。Amifostine（阿米福汀，AMI）就是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的上市的首例泛細(xì)胞保護(hù)劑，對(duì)機(jī)體的造血系統(tǒng)、肝、腎、唾液腺等起保護(hù)作用，而對(duì)腫瘤組織不產(chǎn)生保護(hù)作用，他可能成為腫瘤化療降低毒性的可靠藥物，本文就阿米福汀在難治性及復(fù)發(fā)性卵巢癌中的應(yīng)用進(jìn)行研究探討。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選自哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010年1月－2010年10月難治性及復(fù)發(fā)性卵巢癌患者共68例，均行理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。其中漿液性囊腺癌30例，粘液性囊腺癌24例，子宮內(nèi)膜癌14例，透明細(xì)胞癌10例；高分化為20例、中分化為34例、低分化為20例。中位年齡54.5歲。

1.2 治療情況

所有患者均自覺(jué)腹脹及下腹部不適，所有患者均有細(xì)胞學(xué)及穿刺病理學(xué)檢查證實(shí)有復(fù)發(fā)。所有68例患者均簽署知情同意書(shū)并隨機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組納入36例，采用紫杉醇靜脈化療（135～175mg／m2，第1天）、阿米福?。ㄗ⑸溆冒绷淄?，600mg／m2，湖南美羅銀河生化制藥有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合奈達(dá)鉑腹腔化療（80mg／m2，第2天）。對(duì)照組納入32例，采用紫杉醇靜脈化療（135～175mg／m2，第1天）、奈達(dá)鉑（80mg／m2，第2天）腹腔灌注化療。所有患者在腹腔灌注過(guò)程中均檢測(cè)血壓變化。

1.3 Karnofsky評(píng)分及化療毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)

本研究共有68例患者，包括試驗(yàn)組36例和對(duì)照組32例。采用WHO（1979）關(guān)于抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［5］，在臨床研究過(guò)程中毒性反應(yīng)達(dá)到3度或（和）4度為有意義，并給與積極對(duì)癥治療、延期1～2周治療或減少藥量等方法繼續(xù)完成規(guī)定化療療程。

1.4 療效判定

患者接受治療前通過(guò)婦科檢查及MRI＋DWIBS（能夠評(píng)估盆腔淋巴結(jié)情況）或CT檢查測(cè)量病灶最大徑線(xiàn)，根據(jù)RECIST1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1）［6，7］評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)療效。即測(cè)量所有靶病灶的最長(zhǎng)徑 ，并計(jì)算所有靶病灶最長(zhǎng)徑之和，與基線(xiàn)狀態(tài)的最長(zhǎng)徑之和相比，完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失且淋巴結(jié)直徑減小到10mm以下；部分緩解 （partial response，PR）：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與基線(xiàn)狀態(tài)比較至少減少30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與治療之后所記錄到的最小的靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較，增加20%且靶病灶必須絕對(duì)增大5mm以上或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最長(zhǎng)徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0軟件，計(jì)量資料的比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較用χ2檢驗(yàn)和Ridit檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

本研究納入難治性和復(fù)發(fā)性卵巢癌的基本臨床病理特征見(jiàn)表1，試驗(yàn)組和對(duì)照組之間臨床病理特征無(wú)差別。試驗(yàn)組和對(duì)照組年齡小于50歲分別是6例和7例、CA125水平大于200U／mL分別為28和26例、腹水量大于500mL分別為32例和28例。

表1 68例難治性及復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床基本特征［n（%）］

2.2 Karnofsky評(píng)分及化療毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)

難治性及復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的Karnofsky評(píng)分比較見(jiàn)表2，試驗(yàn)組治療前和治療后Karnofsky評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝9.13，P＜0.0001），試驗(yàn)組治療后 Karnofsky評(píng)分顯著高于對(duì)照組治療后（t＝7.79，P＜0.0001），說(shuō)明阿米福汀可以明顯改善患者的體力狀況。在對(duì)照組中治療后Karnofsky評(píng)分比化療前明顯下降（t＝5.91，P＜0.0001）。

表2 兩組復(fù)發(fā)卵巢癌患者Karnofsky評(píng)分（）

表2 兩組復(fù)發(fā)卵巢癌患者Karnofsky評(píng)分（）

變量 試驗(yàn)組 對(duì)照組P治療前0.000175.60±3.1374.30±3.40 0.0941治療后 81.35±4.1069.10±4.15 ＜0.0001 P 0.0001 ＜

難治性及復(fù)發(fā)性卵巢癌患者出現(xiàn)毒性3－4級(jí)反應(yīng)比較見(jiàn)表3，試驗(yàn)組中骨髓抑制和肝腎毒性明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而惡心嘔吐則高于對(duì)照組，但兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明阿米福汀能夠明顯減低骨髓抑制和肝腎毒性，是一種比較可靠的化療輔助用藥。腹腔注入阿米福汀過(guò)程中并無(wú)低血壓現(xiàn)象出現(xiàn)。說(shuō)明腹腔注入阿米福汀與靜脈注射相比能夠減少低血壓的發(fā)生率。

表3 兩組復(fù)發(fā)卵巢癌患者出現(xiàn)毒性3－4級(jí)反應(yīng)情況分析［n（%）］

2.3 臨床療效

難治性及復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的近期療效見(jiàn)表4，試驗(yàn)組臨床CR 2例，PR 22例，SD 7例和PD 5例；對(duì)照組臨床CR 1例，PR 18例，SD 9例，PD 4例。試驗(yàn)組的總緩解率（66.67%）高于對(duì)照組（59.37%），但兩組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組復(fù)發(fā)卵巢癌臨床療效比較

3 討論

晚期卵巢癌經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加術(shù)后紫杉類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)化療是晚期卵巢癌患者標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，盡管完全緩解率（CR）可達(dá)50%左右，但只有10%～30%的患者可獲得長(zhǎng)期生存，且疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間僅18～24個(gè)月，高達(dá)30%～50%的患者將會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)并最終死于疾病進(jìn)展和化療耐藥［8］。然而對(duì)于大量難治性及復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，由于體力狀態(tài)比較差及二線(xiàn)藥物一般毒性比較大，所以導(dǎo)致大部分患者由于很難承受藥物的毒副作用，而中途放棄化療。因此臨床上急需一個(gè)能夠減輕化療藥物毒副作用，同時(shí)又不影響化療效果的藥物。

阿米福汀是一種廣譜選擇性細(xì)胞保護(hù)劑，它能夠選擇性保護(hù)正常組織及器官免受放療及化療藥物毒性的攻擊，而不保護(hù)腫瘤組織。國(guó)內(nèi)、外大量的臨床試驗(yàn)證明：阿米福汀可降低放、化療對(duì)血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)等毒性，但是并不影響治療效果［10，11］。阿米福汀不僅可選擇性保護(hù)造血干細(xì)胞免受放、化療損傷，同時(shí)還有刺激正常造血功能的作用［12］。

在本研究中，試驗(yàn)組患者的血液學(xué)指標(biāo)如白細(xì)胞、血紅蛋白、肝腎毒性等均較對(duì)照組為優(yōu)，說(shuō)明阿米福汀對(duì)骨髓造血及肝腎功能有一定的保護(hù)作用。Karnofsky評(píng)分顯示了阿米福汀能夠提高患者的免疫機(jī)能，增強(qiáng)對(duì)抗化療毒副作用的能力。

綜上所述，阿米福汀是一種有效的正常細(xì)胞保護(hù)劑，可明顯減輕化療對(duì)患者血液、肝腎毒性作用，并可顯著增強(qiáng)體力狀態(tài)，患者不良反應(yīng)減輕，耐受性較好，能明顯改善患者生存質(zhì)量，是一種有效的癌癥化療正常組織保護(hù)劑，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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