首發抑郁癥患者治療前后基于體素的DTI研究

孫 軍 劉含秋 孫華平 張俊海 馮曉源 郭 琴 施慎遜

抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種常見的精神科疾病,一般認為其癥狀或癥候群是多個腦功能區之間的調節關系紊亂所造成。腦功能區之間是通過腦白質纖維束通道連接的,腦白質完整性破壞很可能或至少部分導致結構上連接及生理上的傳導被打亂,使腦區之間的平衡關系被打亂,造成精神疾病如抑郁癥的發作[1-2]。

磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是較新的MRI技術,成像基礎是水分子的布朗運動,對腦白質完整性評價的敏感性較高,與傳統T2加權成像(T2WI)相比,具有明顯優勢。彌散各向異性分數(fractionalanisotropy,FA)是DTI的一個成像參數,可以反映出白質通道細胞膜的完整性,其取值范圍在0～1之間。腦白質中水分子由于受神經纖維通道的影響,沿纖維束方向彌散的一致性高,具有較高的FA值。灰質的FA值較低,而腦脊液的FA值接近零,因其彌散速度在各個方向上基本相同(各向同性)。腦白質FA值減低往往反映腦白質的完整性、一致性減低。

分析腦白質的各向異性目前主要有2種方法:感興趣區(region-of-interest,ROI)[3]和全腦的基于體素分析(voxel-based-analysis,VBA)[4]。ROI選擇往往根據已有的信息,是主觀性的,沒有明確的標準,可重復性較差。抑郁癥患者腦白質異常的區域有待于確定,且可能是彌漫而非局灶性分布,所以VBA方法是更有效的研究手段。

本研究的前提是抑郁癥患者在抑郁狀態下,某些腦區白質的完整性和一致性減低,隨著藥物治療癥狀好轉后,某些異常腦白質得到相應的改善。

方 法

1.研究對象

2006年11月～2007年3月在華山醫院心理咨詢門診就診的13例抑郁癥患者納入研究組,入組標準:①符合美國精神疾病診斷與統計手冊第四版(DSM-Ⅳ)抑郁癥的診斷標準;②年齡20～59歲;③17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression,HAMD17)評分≥17分;④首次抑郁發作。患者均為右利手,排除既往有精神疾病或現患除抑郁癥外的其他精神疾病,排除其他腦部器質性病變或全身系統性疾病所致抑郁。給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物(百憂解、來士普、左洛復)治療后8周,進行同樣檢查及評分。

選取從未患過抑郁癥的14例健康者作對照組,與研究組的年齡、性別及教育程度匹配(表1)。均為右利手,排除有精神疾病史或一級親屬中有嚴重精神疾病史;排除神經系統和其他全身器質性疾病。

所有受試者體內均無金屬植入物或沒有MRI檢查禁忌癥,自愿參加并簽署知情同意書。本研究已獲得華山醫院倫理委員會批準。

2.MRI檢查

所有掃描均采用GE Signa 3.0T磁共振成像系統,8通道頭顱線圈,常規三平面定位后矢狀位T1WI-FLAIR掃描,以前后聯合的連線作為掃描基線行斜軸位的T1WI(T R/TE=400ms/12ms)掃描。掃描范圍從顱頂至枕骨大孔,層厚5mm,無間隔,共24層。DTI使用單次激發自旋回波的平面回波序列(spin echo echo-planar imaging,SE-EPI),T R=8000ms,TE=88ms,FOV=24cm,矩陣 128×128,NEX=1,復制常規MRI掃描的斜軸位序列的掃描層面。b值分別為0和1000s/mm2,在15個不同的非線性方向上施加彌散敏感梯度。

3.圖像的分析和處理

3.1 DTI圖像后處理:將DTI的原始數據導入GE functool 4的diffusion tensor軟件進行后處理。校正變形后選定閾值計算獲得EPI序列的DWI、ADC圖和FA圖。將個體原始圖像導入個人電腦工作站,采用 MRIcro軟件 (Chris Rorden,http://www.psychology.nottingham.ac.uk/staff/cr1/mricro.html),將原始DICOM圖像轉化成可分析的文件格式,然后使用SPM2(SPM,WellcomeDepartment of Cognitive Neurology,London,UK)軟件進行分析,在MatLab(Mathworks,Inc.,Sherborn,Mass)上執行操作。

DTI成像采用快速EPI序列,不受某些移動偽影的影響,但圖像分辨率較差且由磁場不均及電流渦流造成的幾何變形。因此,如果采用VBA方法進行全腦分析,必須對圖像進行標化。

目前廣泛應用的軟件包SPM可以進行標準化計算,但由于該軟件并沒有設計出具有高分辨率的來自DTI數據的FA圖模板,使用其他模板進行標化,會造成由邊緣效應引起的假陽性結果。因此首先自制出適合本研究的FA模板,然后進行標準化分析,步驟如下[5]:將個體的具有T2加權的B0圖像標化到SPM的T2模板(MNI空間)上;將以上得到的標化參數寫到各自的FA圖像上;所有經過標準空間轉化的FA圖經過圖像計算平均后產生初始的FA模板;將所有原始的FA圖標化到初始模板上后再次平均產生最終的自制FA模板。

將所有初始的FA圖經過精細算法(12parameters)標化到該模板上,這樣可以保證個體之間的圖像上的所有體素都可以進行比較。最后將標化的圖像進行空間平滑步驟(FWHM=10mm),得到個體的標化后的可用于統計分析的FA圖像。

3.2 統計分析:分正常對照組、抑郁癥療前組、抑郁癥療后3組。采用SPM2分析。正常組與患者療前組間比較采用兩樣本參數t檢驗,治療前后組間比較采用配對t檢驗,FA值＞0.18作為臨界值,減少灰質及腦脊液部分容積效應,P＜0.001,k≥20voxels認為有統計學意義。

結 果

研究組治療前與對照組相比抑郁狀態評分存在明顯差異,經8周治療后癥狀較治療前明顯好轉,表明抗抑郁療效顯著(表1)。

正常人與患者治療前比較結果顯示,正常人未見FA值明顯低于抑郁癥患者的區域。患者組則在右側前額葉、胼胝體膝部、內囊膝部、枕葉等腦白質區出現明顯FA值減低區(圖1,P＜0.001,t＞4.17,df=10,k≥20voxels)。患者治療前后組比較發現,療后組未見FA值明顯低于療前組的區域,而療前組則在雙側胼胝體膝部及壓部、右側內囊膝部、右側枕葉出現明顯FA值減低區(圖2,P＜0.001,t＞4.17,df=10,k≥20voxels)。兩組FA值減低區比較發現,右側胼胝體膝部、內囊膝部、枕葉出現明顯重疊區。抑郁癥患者療前組FA值的減低區明顯,右側分布為主。

表1 研究組和對照組一般臨床資料

討 論

腦白質占到整個腦體積近一半,在發育、衰老及許多神經精神疾病發揮作用,許多研究表明腦白質在認知和情感方面起到比較重要作用[6]。

MRI研究腦白質病理最常用的方法是探測腦白質的高信號,這些高信號可以在T2WI或FLAIR圖像中特征性地顯示出來,往往提示白質損傷[7]。抑郁癥患者尤其是老年抑郁癥患者與同齡正常人群相比,白質高信號更多、更嚴重,而且主要分布在皮質下區及額葉投射區,已經發現前者與執行功能不良相關,執行功能不良和皮質下高信號都預示老年抑郁癥的預后不佳。當然,T2WI或FLAIR序列也有明顯的局限性,不能反映病理過程,不能顯示白質高信號所影響的白質通道,而新技術DTI的出現則解決了該局限性。

DTI是較新的成像技術,但發展很快,對評價腦白質的完整性具有很高敏感性。DTI成像參數主要有2個:平均表觀彌散系數(ADC)反映水分子的彌散速度,測量所有方向上的平均彌散,對纖維束的密度或數目更加敏感;彌散各向異性(FA)反映了細胞膜的完整性,受白質通道的調節,對纖維束的方向及一致性更加敏感。DTI已經在多種疾病中得以應用,如多發性硬化癥、精神分裂癥等。研究表明FA值與功能之間有密切聯系,包括沖動行為、認知功能、神經病理學癥候群等。

MDD的DTI報道主要限于晚發老年患者,老年抑郁癥患者白質纖維束一致性減低區主要位于扣帶回前部及額顳葉[8],研究[9-10]選取雙側額葉前、中部背外側的FA值進行比較,結果右前額葉上部腦回白質的FA值下降,認為老年抑郁患者右前額葉上部腦回白質的微結構改變。DTI成像除了研究抑郁癥腦的病因和微結構的改變外,學者們也正運用它作為療效觀察的工具。有研究[11]對8例電休克治療前后的晚期抑郁癥患者與12例對照組DTI數據進行比較:治療前,抑郁癥腦的前額葉、顳葉多處FA值下降;治療后,雙側前額葉FA值逐漸增加,提示電休克治療的抗抑郁效果可用DTI成像全程觀察。Alexopoulos等[12]研究發現老年抑郁患者用氰肽氟苯胺連續12周治療后,前聯合平面15mm以上層面,治療前FA值越低者,緩解率越低;而前聯合以下層面,前額葉或顳葉區域基本上沒有療效,認為扣帶回前部鄰近的腦白質微結構損害者,抑郁緩解率低。

本研究的患者為早發MDD患者,與晚發抑郁癥相比,早發MDD可能存在不同的發病機制。研究主要結果顯示首發未經治療的MDD患者,腦白質區FA值與正常人相比,減低區的分布主要位于右側大腦半球的前額葉、內囊膝部及枕葉,推測MDD右側大腦半球功能紊亂可能是抑郁癥的一個重要特征。有效治療癥狀緩解后,大部分FA值減低區得到恢復。

DTI結果影響因素較多,包括軸索束的密集程度,細胞膜對水分子的相對滲透性,軸索內部結構,髓鞘形成的程度(含水量),以及造成白質各向異性減低的各種病理情況。雖然抑郁癥FA減低的病理基礎尚未確定,但仍可推測出可能不只一個原因引起。

本研究MDD患者治療前FA減低區按腦白質通道分類主要位于聯合纖維的胼胝體、投射纖維的內囊膝部及位于枕葉的聯絡纖維,可能累積下縱束、下額枕束及視放射。經過有效治療后,FA減低的白質纖維束可以得到恢復,與癥狀有明顯的相關性,進一步說明腦區之間的神經網絡超微結構的一致性減低可能是MDD的病理基礎,而且經過藥物有效治療癥狀改善后一致性可以恢復。

本研究的病例及對照較少,沒有進行白質纖維束成像,不能直觀反映病變所累及的纖維束。由于原始圖像的采集層厚較厚(5mm),對經過轉化后的FA圖的空間分辨率有一定的限度,可能會對測量結果造成一些影響。總之,本研究表明治療有效的首發抑郁癥患者腦白質微觀的病理改變是可逆的;DTI可以動態觀察腦白質微觀的病理改變。

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