根除幽門螺桿菌后胃黏膜腸上皮化生的變化

王 銳 姜 葵 王邦茂 章明放 張彥敏

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是觸發慢性胃炎、萎縮性胃炎、胃黏膜腸上皮化生、不典型增生以及胃癌的重要致病因子，與胃癌發生密切相關[1]。許多研究證實，有Hp感染者腸上皮化生的發生率較無Hp感染者高，根除Hp可防止胃黏膜腸上皮化生的進一步發展[2]。但根除Hp是否可逆轉腸上皮化生尚無定論。腸上皮化生的逆轉常需很長時間，在此過程中可能存在不可逆轉點，如超過該點則難以逆轉。本研究旨在明確不同程度腸上皮化生患者根除Hp后，在不同時間內對腸上皮化生逆轉、發生及發展的影響，為臨床是否有必要根除Hp及根除的時機提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對本院1999年3月—2010年10月行胃鏡檢查的124 248例患者進行回顧性分析。選擇Hp陽性，經病理胃黏膜組織切片亞甲藍染色鏡檢證實為腸上皮化生，且內鏡描述及圖片確定為同一部位取材并定期做內鏡檢查的隨訪患者。排除胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、胃癌、殘胃及因系統性疾病長期服藥者。共有319例符合條件的患者進入本研究，根據復診時間分為6~12個月、13~36個月、37~70個月3個階段。按Hp根除情況分為2組。根除組182例，男97例，女85例，平均年齡（60.07±10.95）歲；未根除組137例，男76例，女61例，平均年齡（59.66±10.48）歲，2組間性別（χ2=0.149）、年齡（t=0.335）比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。

1.2 Hp感染的判定 （1）Hp感染的診斷：1999年—2007年采用快速尿素酶試驗，2008年—2009年為13C或14C尿素呼氣試驗，任一項陽性判定為陽性。（2）Hp根除標準：Hp陽性患者根據自愿原則采用根除Hp治療。符合13C尿素呼氣試驗陰性、14C尿素呼氣試驗陰性、快速尿素酶試驗陰性三項之一者可判定為Hp根除[3]。Hp根除組為根除治療結束后至少4周檢測Hp為陰性，且隨訪期間Hp持續陰性，如有復燃、根除失敗、Hp感染狀態不能確定者不列為觀察對象；Hp未根除組為隨訪期間Hp持續陽性。

1.3 腸上皮化生的判定 參考文獻[4]的判定標準。輕度：腸化區占腺體和表面上皮總面積1/3以下；中度：腸化區占腺體和表面上皮總面積1/3~2/3；重度：腸化區占腺體和表面上皮總面積在2/3以上。標本由1位不了解患者情況和治療經過的病理科醫師在一個時間段內對所有病理切片進行組織學評價。腸化生逆轉指腸化生消失或指腸化生級別降低1~2個等級。

1.4 統計學處理 數據采用SPSS 11.5軟件進行統計學分析，計數資料以例表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輕度腸上皮化生變化情況 2組在37個月后共失訪2例。輕度腸上皮化生在Hp根除后13~36個月和37~70個月與未根除組比較差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），見表1。

表1 輕度胃黏膜腸上皮化生變化情況 （例）

2.2 中度腸上皮化生變化情況 2組在37個月后共失訪3例。中度腸上皮化生僅在Hp根除后37~70個月與未根除組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 中度胃黏膜腸上皮化生變化情況 （例）

2.3 重度腸上皮化生變化情況 根除組在37個月后失訪2例。2組在隨訪的6~70個月內差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 重度胃黏膜腸上皮化生變化情況 （例）

2.4 隨訪及轉歸 319例胃黏膜腸上皮化生的患者中，有7例失訪，隨訪率為97.81%，平均每例隨訪的患者復查內鏡3.43次。所有胃黏膜腸上皮化生的患者中檢出胃癌4例，占1.25%。

3 討論

腸上皮化生被認為是一種癌前病變，與胃癌的發病密切相關。Hp菌株抗原可產生空泡變性毒素和CagA產物，Hp通過細菌黏附素黏附于胃黏膜上皮細胞并釋放大量毒性產物使上皮細胞發生退行性變。在這種長期的損傷修復過程中，胃黏膜發生萎縮、腸上皮化生、非典型增生與胃癌的慢性演變。因此對胃黏膜腸上皮化生的患者進行密切隨訪，阻斷其病變的發展，對胃癌的早期發現、診斷及治療具有非常重要的意義。Correa等[5]認為在根除Hp后隨訪4年腸上皮化生的程度未見好轉，其預防價值仍存在爭議。Toyokawa等[6]認為老年組根除Hp預防胃黏膜萎縮及腸上皮化生更有效。本研究分析不同程度腸上皮化生在根除Hp后不同時間內療效轉歸情況結果顯示,6~12個月內胃竇黏膜輕、中、重度腸化的患者Hp根治組較Hp未根除組變化情況差異均無統計學意義，在根除Hp后13~36個月輕度腸化根除組變化情況較未根除組差異有統計學意義，中度腸化組僅在根除Hp后37~70個月較未根除組變化情況差異有統計學意義，重度腸化根除組在隨訪期間6~70個月內變化情況較未根除組差異均無統計學意義。從以上腸上皮化生患者根除Hp與未根除的變化情況相比，可以說明Hp感染在胃黏膜腸化的發生發展過程中起促進作用，根除Hp治療能減輕并逆轉胃黏膜的腸化，為腸上皮化生等癌前期病變的治療、預防提供了途徑。其機制可能是與根除Hp感染后炎癥的消退有關，因為有活動性胃炎時，中性粒細胞主要浸潤在腺頸部（胃上皮干細胞所在部位）及其周圍，而炎癥的消退意味著消除了對胃上皮干細胞的刺激，減少了腸上皮化生細胞轉化并進一步增殖的機會。另一項研究表明根除Hp后p53和bcl-2蛋白的異常表達也顯著降低[7]，提示根除Hp后腸化胃黏膜細胞的分子標志物水平可部分恢復，但其過程是緩慢的。重度腸上皮化生患者在隨訪期間2組變化情況差異無統計學意義，考慮原因可能有以下幾點：（1）重度腸上皮化生易出現形態學的明顯改變，其分子機制尚不明確，且缺乏有效的干預措施，臨床治療較困難。（2）腸上皮化生的逆轉常需很長時間，延長隨訪時間是否出現不同的結果，尚需進一步研究。（3）在腸上皮化生發展過程中可能存在不可逆轉點，如超過該點就難以逆轉，早期根除Hp可能使患者獲得更大的治療價值。

腸上皮化生在診斷上存在諸多困難，一些因素可影響結果的判斷，如活檢部位差異，嚴格的內鏡評估以及正確的取檢部位尤為重要。隨著放大胃鏡加之染色的廣泛開展，能更清楚、精細地觀察胃黏膜，從而提高慢性胃炎內鏡下與組織學診斷的符合率。今后如能制定統一隨訪方案，聯合各醫療單位合作研究，可獲得進一步的循證醫學證據。另外胃黏膜腸化生的發展可能是Hp與煙酒[8]、飲食、十二指腸反流等多種因素共同作用的結果，Hp與胃黏膜腸化生的發生、發展、逆轉的確切機制有待于進一步研討。單獨根除Hp似乎不足以逆轉腸化生，聯合應用其他化學阻斷劑可能是一條新的治療途徑。

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[2]Toyokawa T,Suwaki K,Miyake Y,et al.Eradication of Helicobacter pylori infection improved gastric mucosal atrophy and prevented progression of intestinal metaplasia,especially in the elderly popu?lation:A long-term prospective cohort study[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(3):544-547.

[3]中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組.第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告（2007年·廬山）[J].中國消化內鏡，2008，2(6):32-38.

[4]中華醫學會消化病學分會.中國慢性胃炎共識意見(2006年，上海)[J].中華消化內鏡雜志，2007，24(1):58-63.

[5]Correa P,Piazuelo MB,Wilson KT.Pathology of gastric intestinal metaplasia:clinical implications[J].Am J Gastroenterol，2010，105（3）:493-498.

[6]Toyokawa T,Suwaki K,Miyake Y,et al.Eradication of Helicobacter pylori infection improved gastric mucosal atrophy and prevented progression of intestinal metaplasia,especially in the elderly popu?lation:A long-term prospective cohort study[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(3):544-547.

[7]翟春瑩，徐雷鳴，陳惠芳，等.幽門螺桿菌感染與胃癌及癌前病變中c-myc、P53、c-erbB-2蛋白表達的研究[J].臨床消化病雜志，2009，21(4):209-211.

[8]Peleteiro B,Lunet N,Figueiredo C,et al.Smoking,Helicobacter py?lori virulence,and type of intestinal metaplasia in Portuguese males[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2007,16(2):322-326.