黃芩苷片對腦梗死患者的臨床療效觀察及機制探討

石興兵

(廣安市人民醫院神經內科，四川 廣安 638000)

缺血性腦卒中是一種以高發病率、死亡率、致殘率為特征的常見病，且呈逐年上升趨勢。其中腦梗死發病率約占全部腦卒中的60% －80%［1］。由于腦組織對缺氧的耐受性最差，急性缺血性腦卒中后由于腦部血液循環障礙，造成腦部急性缺氧，腦內乳酸、自由基大量生成，進一步加重腦損害。因此，急性腦卒中后盡快改善腦部血液循環、糾正腦組織缺氧、保護半暗帶維持神經細胞存活和促進神經生長是本病治療的關鍵［2］。

黃芩苷是唇形科植物黃芩的主要成分之一，為黃酮類化合物。研究表明，黃芩苷在外周多種組織器官(肝臟、免疫系統、心血管系統等)，具有抗自由基損傷、抗炎、抗病毒、抗血栓及擴血管等作用［3］。近年來，黃芩苷在中樞神經系統的作用開始受到重視，其抗炎抗氧化特性有利于大腦梗死半暗帶神經細胞的恢復。在動物水平，黃芩苷對大腦中動脈栓塞引起的腦梗死損傷有保護作用，能減輕缺血皮質谷氨酸和天門冬氮酸釋放增加［4］。因此，基于上述特性，我們認為黃芩苷片可能為腦梗死的治療提供新的思路。而國內外尚無相應臨床研究報道。因此，本文采用黃芩苷片對51例腦梗塞患者進行治療，并探討其可能的保護機制。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

病例選自2010年2月至2011年5月間在我科住院的男性患者共51例。年齡(51－70)歲，平均(63±6)歲，全部患者均為急性期，首次發病。病程均在24小時內，CT排除腦出血、腦腫瘤以及由于血液病和房顫、心功能不全引起的腦卒中。經篩選除嚴重肝腎疾病患者外，全部患者均無免疫系統疾病，根據入院的日期隨機分為常規治療組(常規治療，28例)和干預組(即在常規治療的基礎上早期應用黃芩苷片，23例)。兩組患者年齡、性別無顯著性差異(p＞0.05)。所使用的黃芩苷片購于湖南紳泰春藥業有限公司(國藥準字H43021781)。用法:口服，一次0.5g，一日3次。兩組患者均連續治療1個月。

1.2 標本采集與測定

所有患者均留取發病后24小時、120小時的靜脈血各5ml。離心分離血清，置于－20℃冰箱保存待測。

1.3 臨床療效評判

對兩組患者分別于入院時和入院后1月進行臨床療效評定。療效以減分率評定:基本痊愈≥89%、顯效≥46%、好轉≥18%、無效≤18%。其中前三種情況認為是有效。研究末期計算出有效率。神經功能缺損的評定采用1995年全國腦血管病學術會議《卒中患者神經功能缺損評分標準》(CSS)。同時評判患者的認知障礙水平(MMSE)和日常生活能力(Barthel指數)。

1.4 炎癥及氧化應激指標檢測

血清IL-1、TNF-α 測定，采用 ELISA 法。TNF-α試劑為R＆D公司產品。丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)測試盒均購自南京建成生物工程研究所。具體操作按試劑盒說明書進行。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 黃芩苷片對臨床治療效果的影響

結果表明，干預組總有效率為86.96%(20/23)，其中，臨床痊愈、顯效、好轉分別為2例、11例和7例;常規治療組總有效率為78.57%(22/28))，其中，臨床痊愈、顯效、好轉分別為1例、10例和11例。兩組有效率比較未發現統計意義的差別，見表1。

表1 治療一月后兩組療效評估

2.2 黃芩苷片對神經功能的改善

經過一個月的治療，患者神經功能缺損水平、日常生活活動能力、認知功能障礙水平均較治療前顯著改善(p＜0.05)，干預組與常規治療組比較有顯著性差異(p＜0.05)。說明黃芩苷片在對神經功能缺失的保護上發揮了重要作用(表2)。

表2 治療前后神經功能缺損、認知障礙水平，日常生活能力比較

2.3 黃芩苷片降低了炎癥因子的表達

我們研究了黃芩苷片對炎癥因子表達的影響。從表3可以看出，兩組患者治療初始(即24小時內)血清炎癥因子(IL-1、TNF-α)含量無明顯差異(p＞0.05)。經過5天的藥物干預，所有患者的炎癥因子均表達下降(p＜0.05)。相比常規治療組，干預組血清IL-1的下降無顯著差異性(p＞0.05)，但血清TNF-α水平卻顯示出更強的下降趨勢(p＜0.001)(表3)。

表3 治療前后兩組患者血清中炎癥因子的改變

2.4 黃芩苷片降低了血清中氧化應激水平

兩組患者治療初始(即24小時內)，MDA含量與SOD活性無明顯差異(p＞0.05)。實施不同治療措施5天后，兩組MDA含量均有明顯下降而SOD活性明顯上升，與治療初始比較，差異有顯著性(p＜0.05)。而兩組間比較，發現干預組患者血清中氧化應激水平更低(p＜0.001)(表4)。

表4 治療前后兩組患者血清中MDA含量及SOD活性的改變

3 討論

腦血管病是危害人類生命與健康的常見病和多發病，具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點，是中老年人致死和致殘的主要疾病。由于老年人口的不斷增加和生活水平的提高，腦血管病的發病率仍在不斷上升。2009年衛生部統計，中國內地用于治療腦血管病的總費用約達二百億元人民幣，其中缺血性腦卒中的直接住院費用為一百零八億元;腦卒中的死亡率是心肌梗死的(4－6)倍，帶來的經濟負擔是心肌梗死的十倍［5］。腦梗死是腦血管病中的常見類型，其損傷機制復雜，除了自由基損傷、鈣離子超載外，近年來免疫炎癥反應以及氧化應激在缺血性腦損傷中的作用已得到公眾的肯定［6］。

炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子和白細胞介素等作為炎癥反應的重要遞質，共同參與機體免疫反應、應激反應和炎癥的調節。有文獻報道，發現IL-1于發病第1天即達高峰，隨時間推移逐漸下降，在第7天時仍高于正常水平。腦梗死后的星形膠質細胞可迅速表達IL-1，卒中患者的血清 IL-1在較長時間內保持高水平，具體機制目前尚不清楚。因此，在我們的研究中，兩組患者于治療后5天IL-1的下降水平差異不明顯。

TNF-α是免疫調節系統中的重要組成部分，是參與炎癥反應的主要介質之一，與內皮的損傷有關。急性腦梗塞發病后血清TNF的變化與IL-1變化類似。TNF-α還可刺激內皮細胞釋放 IL-1，二者協同作用，能提高內皮細胞原凝血物活性，而抑制纖溶酶原激活物釋放，使纖溶活性低下，血液呈高凝狀態，導致血栓形成［7，8］。

氧化應激在缺血性腦損傷中也起到推波助瀾的作用。腦梗死時，腦血流的阻斷導致重要的營養物質和含氧量急速減少，ATP減少，Ca2+進入細胞，使線粒體功能受損，并激活Ca2+依賴性蛋白水解酶，將黃嘌呤脫氫酶水解為黃嘌呤氧化酶［9］。同時腦微血管系統中存在的谷胱甘肽-谷胱甘肽還原酶自由基清除系統功能下降，超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，對自由基的清除能力減弱。過量的自由基能夠氧化細胞膜和基底膜上的不飽和脂肪酸，引發脂質過氧化，膜的液態性、流動性改變，損傷血管內皮細胞和基底膜;并使膠原纖維的膠原蛋白交聯，透明質酸降解，引起細胞外基質疏松，彈性下降，共同作用破壞了血腦屏障的完整性。向腦內注射或腦表面灌注自由基生成劑都可以增加血腦屏障的通透性;而自由基清除劑，如SOD與一些合成的自由基清除劑等都能減輕腦梗死再灌注后血腦屏障的損害。

黃芩苷是唇形科植物黃芩的有效成分之一，屬葡萄糖醛酸苷類，水解后產生黃芩素和葡萄糖醛酸，具有清熱解毒、抗炎、利膽、降壓、利尿、抗變態反應等多方面的作用。近年來隨著國際上對黃芩苷研究的持續升溫以及認識的逐步深入，認為黃芩苷在清除氧自由基、減輕組織的缺血再灌注損傷、調節免疫、抗凋亡等多方面均有作用［3］。

綜合上述研究，我們可以推斷出黃芩苷確實可以通過下調炎癥因子表達、降低氧化應激、對抗凋亡等多種途徑改善腦梗死。盡管有很多動物實驗支持這一假設，但是直至今日國內外尚無相應的臨床研究。我們大膽的設計了此試驗，并取得了良好的臨床效果。在我們的研究中，每日給予黃芩苷片1.5克很好的改善了患者的臨床預后。在神經功能的恢復、認知功能的改善、生活自理能力的提高上均顯現出了較好的效果。在服用藥物5天后即顯著下調炎癥因子的表達，同時也明顯的降低了氧化應激。從實驗結果，我們可以推斷黃芩苷在給藥后的第5天就已經發揮其抗炎抗氧化作用，提示早期使用黃芩苷片對腦梗死患者具有重要的治療意義。

［1］Whisnant JP，Wiebers DO，O'Fallon WM，et al.A populationbased model of risk factors for ischemic stroke:Rochester，Minnesota［J］.Neurology ，1996，47(6):1420 －1428

［2］Weinberger J.Diagnosis and prevention of atherosclerotic cerebral infarction［J］.CNS Spectr.，2005，10(7):553 －564

［3］Srinivas NR.Baicalin，an emerging multi-therapeutic agent:pharmacodynamics，pharmacokinetics，and considerations from drug development perspectives［J］.Xenobiotica，2010，40(5):357 －367

［4］Tu XK，Yang WZ，Shi SS，et al.Neuroprotective effect of baicalin in a rat model of permanent focal cerebral ischemia［J］.Neurochem Res，2009，34(9):1626 －1634

［5］曾利明.中國每年治療腦血管病費用達二百億元［Z］.中國新聞網，2009－06－21

［6］Wang Q，Tang XN，Yenari MA.The inflammatory response in stroke［J］.J Neuroimmunol，2007，184(1 －2):53 －68

［7］Buttint M，Apdel K，Sauter A，et al.Expression of tumor necrosis factors alpha after focal cerebral ischemia in the rat［J］.Neuroscience，1996，71(1):1－16

［8］Aito H，Aalto KT，Raivio KO.Biphasic ATP depletion caused by transient oxidative exposure is associated with apoptotic cell death in rat embryonal cortical llcurons［J］.Pediatr Res，2002，52(1):40－45

［9］Sen CK，Packer L.Antioxidant and redox regulation of gene transcription［J］.FASEB J，1996，10(7):709 － 720