替米沙坦治療老年性高血壓合并糖耐量低減（IGT）的療效觀察

陳端 張立建 鐘惠娟 侯維寧

據(jù)WHO 2000年報告，全球死于心血管疾病的人數(shù)為1700萬例，每3例死亡患者中就有1例死于心血管疾病。高血壓是最重要的心血管危險因素之一，據(jù)2006年心血管年度報告提示：目前我國有高血壓患者約2.0億。糖尿病與心血管疾病的關系密切,有研究表明,75%以上的糖尿病人死于心血管事件。糖耐量異常(IGT)屬于糖尿病前期,作為一種過渡類型的疾病,若不加予干預,約60%以上在5年后發(fā)展為糖尿病。目前我國很多流行病學研究也發(fā)現(xiàn)，餐后高血糖和心血管疾病的發(fā)病率及死亡率相關。2001年歐洲糖尿病流行病學及診斷標準研究（DECODE）提出，負荷后2h血糖預測死亡和心血管疾病的能力優(yōu)于空腹血糖。目前國內(nèi)關于此類研究較少，因此，我們探討使用藥物干預，控制患者餐后高血糖，觀察心血管并發(fā)癥的發(fā)生情況，進一步明確控制餐后高血糖對降低心腦血管危險的效果。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象

選取自2006年1月～2009年2月來我院就診臨床診斷為原發(fā)性高血壓合并糖耐量減低的老年患者400例為研究對象，年齡45～78歲，平均年齡（64.1±12.3）歲，參照1999年WHO高血壓及其IGT診斷標準，血壓：收縮壓≥140mmHg，和（或）舒張壓≥90mmHg。OGTT試驗：0min＜7.0mmol/L；7.8mmol/L≤2h＜11.1mmol/L[1]。排除糖尿病、惡性腫瘤、持續(xù)性或陣發(fā)性房顫或房撲、繼發(fā)性高血壓、腎功能不全、6個月內(nèi)有腦卒中或心梗病史以及行PCI或CABG者。將所有患者隨機分為試驗組和對照組，每組各200例，兩組在身高、體重、體重指數(shù)、血脂、血尿酸方面無顯著性差異，具有可比性。

1.2 方法

試驗組給予替米沙坦80mg／d(由重慶萊美藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：20030706)；對照組給予苯磺酸氨氯地平5mg／d，(由蘇州東瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20051217)。治療前后，監(jiān)測身高、體重、體重指數(shù)、血脂、血尿酸、空腹及餐后血糖，以計算胰島素抵抗指數(shù)。并定期測量收縮壓（SBP）、心率（HR）、空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPBG)，觀察用藥不良反應，根據(jù)臨床反饋酌情微調(diào)用藥劑量。并定期隨訪由高血壓導致的心肌梗死、腦卒中、心絞痛、心力衰竭以及新發(fā)2型糖尿病的發(fā)生率，隨訪時間為2年。

1.3 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析采用SPSS10.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計數(shù)資料比較采用x2檢驗，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為有顯著統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

表1 兩組治療后相關指標比較

兩組患者治療期間，均未發(fā)生嚴重不良反應。兩組治療后相關指標如表1所示。試驗組SBP和FBG等指標與對照組相比統(tǒng)計學無顯著性差異(P＞0.05），見表1；HR和2hPBG顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組相關并發(fā)癥統(tǒng)計如表2所示，試驗組各項并發(fā)癥發(fā)生率均少于對照組，有統(tǒng)計學差異。

表2 兩組相關并發(fā)癥和死亡率比較[例（%）]

3 討論

原發(fā)性高血壓是常見的心血管疾病，糖尿病和糖耐量減低是常見的內(nèi)分泌疾病。近年來臨床和流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，估計全國有高血壓患者2.0億；糖尿病人數(shù)為4000萬，再加上糖耐量減低（IGT）人數(shù)已接近1個億。IGT是指患者的血糖值介于正常血糖值與糖尿病血糖值之間的中間狀態(tài)。是從正常糖代謝發(fā)展成為糖尿病的必經(jīng)階段。其主要特點為：(1)一定程度的高血糖;(2)胰島素抵抗及代謝清除率明顯降低;(3)一定程度的AGEs;(4)脂質(zhì)代謝混亂和纖溶酶原激活物抑制物(PAI21)上升等。胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)，使其作用的靶器官對胰島素作用的敏感性降低。主要表現(xiàn)為高血糖、高血壓、高血脂、高體重、高血粘度、高尿酸血癥、高脂肪肝和高胰島素血癥等一系列代謝調(diào)節(jié)異常。近年來，我國的幾組資料顯示，IGT的患病率正在逐年上升。IGT患者患高血壓、冠心病的危險性也較正常葡萄糖耐量者高，高血壓合并IGT患者的數(shù)量也在逐年增加。對于高血壓患者來說，一旦進展成為糖尿病，血糖進一步紊亂，心臟和大腦等重要器官的正常血供將近一步受到不良影響，心腦血管病變的發(fā)生率會進一步增高。因此，對于高血壓合并糖耐量減低患者來說，需要在穩(wěn)定血壓的同時降低血糖，特別是2hPBG，可增強胰島素的敏感性。

氨氯地平作為二氫吡啶類鈣拮抗劑，可選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，增加心肌供氧及減低耗氧，激活LDL受體，減少脂肪在動脈壁累積及抑制膠原合成，抗動脈硬化，降低外周血管阻力，從而降低血壓[2-4]。但由于其與鈣通道的相互作用和與受體位點結(jié)合的速率較慢，因此對于餐后迅速升高的血糖控制效果相對較差。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATI型）拮抗劑，可替代血管緊張素Ⅱ受體與ATI受體亞型高親和性結(jié)合，持續(xù)的阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管和促醛固酮分泌作用。替米沙坦也可激活PPARγ，進而改善了胰島素敏感性[5]，改善IR和β細胞功能的作用。關于替米沙坦改善IR和β細胞功能的作用機制還不十分清楚，可能與以下兩方面的機制有關：（1）阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)被證明是RAS最主要的生物活性物質(zhì)，其通過激活G蛋白耦聯(lián)AngⅡ1型受體(AT1R)調(diào)節(jié)血管張力、血壓和心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。近來有眾多證據(jù)表明AngⅡ尚能調(diào)節(jié)胰島素的生物學功能[6]。AngⅡ和胰島素享有一段共同的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑，即磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、促細胞分裂原活化蛋白(MPA)激酶和與其相關的胰島素受體底物1(IRS1)、IRS2酪氨酸磷酸化過程。胰島素激活其受體后，通過IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化而激活PI3K途徑;而AngⅡ激活其AT1R后，通過抑制IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化而抑制PI3K途徑，結(jié)果AngⅡ的激活抑制了胰島素通過PI3K途徑介導的葡萄糖轉(zhuǎn)運、糖原合成、脂質(zhì)代謝、一氧化氮(NO)合成和抗炎等重要生物學功能;同時，研究表明，不管是高胰島素血癥，抑或高血糖狀態(tài)均能使RAS激活[7]，即二者均可使組成RAS的血管緊張素原、AngⅡ表達升高和AT1R上調(diào)。因此，RAS激活與IR二者相互作用，形成惡性循環(huán)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)通過阻斷AT1R而改善內(nèi)皮功能、抑制氧化反應和發(fā)揮抗炎作用，進而提高組織對胰島素的敏感性，改善IR和β細胞功能;（2）PPARγ部分激動機制。PPARγ主要分布于脂肪細胞核內(nèi)，當被格列酮類藥物激活后，可與視黃酸X受體結(jié)合，并調(diào)控基因表達。PPARγ被激活后可降低血漿自由脂肪酸(FFA)水平，促進葡萄糖進入骨骼肌，抑制脂肪細胞表達腫瘤壞死因子α(TNFα)，增強脂肪細胞分泌脂聯(lián)素，從而改善IR和β細胞功能，降低血糖和改善血脂紊亂，起到胰島素增敏作用。

本研究探討了老年性高血壓合并IGT的患者在應用不同降壓藥物控制血壓的同時對餐后血糖、心率及心血管并發(fā)癥的影響，提示氨氯地平和替米沙坦均具有較好的降壓療效，但替米沙坦對心率和2hPBG的改善程度以及相關心腦血管事件優(yōu)于氨氯地平組。所以重視IGT和IR抵抗，預防糖尿病的發(fā)生，對預防心血管疾病的發(fā)生具有重要意義。是值得考慮的治療方案之一。

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