烏司他丁對急診膿毒癥患者的器官保護作用

宋 維，歐陽艷紅，劉元稅，許和平，莫德番

(海南省人民醫院急診科，海南 海口 570102)

膿毒癥(Sepsis)是較常見危重病之一，發病率高，病死率高，是嚴重創傷、燒傷、休克、感染和大手術后常見并發癥，是感染引起的全身炎性反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，也是引起多臟器功能不全綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的主要原因之一。調控機體的炎性反應，及時、有效的阻斷這一途徑，是成功治療膿毒癥的關鍵所在[1]。烏司他丁(Ulinastatin，UTI)為尿胰蛋白酶抑制劑，可抑制蛋白酶活性及炎癥因子的釋放，參與炎癥介質的調控，對膿毒癥引起的腦、心、肺、腎臟等重要器官有保護作用[2]。本文觀察了UTI在急診膿毒癥患者器官保護的作用及其阻斷MODS發展的作用機制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2009年1月至2011年5月入住我院急診病房符合膿毒癥診斷標準[3]的危重癥患者86例，其中男性54例，女性32例，年齡28～80歲，平均(45.1±10.7)歲。原發疾病：重癥肺炎，急性胰腺炎、腹腔感染、外傷、慢性阻塞性肺疾病急性發作。

1.2 方法

1.2.1 入組設計 將86例急診病房嚴重膿毒癥患者分為烏司他丁治療組(烏司他丁組，45例)和常規治療組(對照組，41例)，UTI組在常規治療的基礎上予以烏司他丁(廣東天普生物化學制藥有限公司)200 000 U靜注，q8 h×7 d。兩組患者性別，年齡，體重、APACHEⅡ評分、血白蛋白等指標的差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性.

1.2.2 臨床資料收集 檢測治療前及治療后第1、3、7天C反應蛋白(CRP)、白細胞(WBC)、氧合指數(PaO2/FiO2)、肝、腎功能[丙氨酸轉氨酶(ALT)、肌酐Cr)]、APACHEⅡ評分、MODS發生率等。

1.3 統計學方法 所有數據處理均采用SPSS11.5統計軟件處理，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組比較采用t檢驗，組內三組數據比較采用單因素方差分析；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

UTI組與對照組比較治療后第1、3、7天WBC、CRP、ALT、Cr、PaO2/FiO2、APACHEⅡ、MODS發生率差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較（±s）

表1 兩組臨床資料比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

項目第7天組別 治療前 第1天 第3天WBC(g/L)9±3.5*15±4.5 35±26.8*±25.2 106±51.0*178±70.0 166±40.2*287±75.8 330±48.4*250±53.4 23±6.0*28±5.0 45.5±10.3*64.3±3.5 CRP(mg/dl)ALT(U/L)Cr(μmol/L)PaO2/FiO2 APACHE Ⅱ(分)MODS發生率(%)UTI組對照組UTI組對照組UTI組對照組UTI組對照組UTI組對照組UST組對照組UTI組對照組22±6.5 21±6.7 192±36.8 195±38.7 387±75 370±82 397±99.2 382±86.2 192±40.1 189±55.2 39±8.0 37±9.0 79.5±16.2 76.8±13.7 16±5.7*19±6.5 128±28.1*179±36.2 280±60.0*350±72 285±70.5*368±79.2 230±51.5*195±48.5 29±7.0*36±6.0 67.3±15.2*75.8±14.7 11±3.7*16±6.8 65±15.5*155±32.6 127±53*187±72 186±70.5*358±82.5 265±36.5*220±50.6 26±5*34±6 59.5±13.2*71.3±12.3

3 討 論

膿毒癥是指由感染引起的SIRS，它是由于機體對病原微生物及其產物產生的致炎性刺激失控，導致過度炎性反應引起MODS，膿毒癥是急診危重癥患者死亡原因之一[4]。在膿毒癥時，細菌內毒素刺激巨噬細胞及其他炎性細胞產生大量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，而TNF-α又能刺激單核和巨噬細胞分泌白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、CRP等炎性介質，以及刺激中性粒細胞脫顆粒，釋放各種蛋白酶和其他水解酶及氧自由基、粘附因子、可溶性免疫反應抑制因子等，對機體造成炎性損害，最終導致腦、心、肝、腎等MODS，甚至死亡[5]。臨床上，早期目標導向治療，有效控制感染等原則在膿毒癥治療過程中的廣泛應用，使救治率有所提高，仍有許多患者因為MODS而死亡。因此根據膿毒癥患者失調的免疫狀態，下調過度的炎性反應，重建免疫穩態，可能是治療膿毒癥的關鍵。

UTI是在人尿液中發現的尿胰蛋白酶抑制劑，能廣譜、高效的抑制多種蛋白酶、脂水解酶、糖水解酶和不良刺激所引起的炎性因子的釋放。新近的研究指出，UTI的生物活性如下：(1)蛋白酶抑制作用；(2)保護內皮細胞；(3)維持促凝和抗凝的平衡，改善微循環；(4)具有穩定溶酶體膜，抑制心肌抑制因子產生，清除氧自由基的作用；(5)抑制中性粒細胞與內皮細胞聚集和炎癥遞質的釋放，減少凝血因子的損耗，調節炎癥介質的平衡等[6-7]，具有抗炎、減少細胞組織損傷、改善微循環和組織灌注等作用。UTI能夠阻斷SIRS向MODS發展的進程，顯示出較強的臟器保護作用。研究結果提示，烏司他丁可降低血漿中的O2、TNF-α、IL-6、IL-8、ICAM-1等因子[8-9]，從而抑制炎癥細胞過度激活，調節炎癥反應，減輕肺組織損傷及肺水腫的程度，改善氧合指數。蔡毅等[10]研究亦提示，烏司他丁可通過促使免疫趨于穩態等作用，提高膿毒癥患者的總顯效率，改善膿毒癥患者預后，提高存活率。本次研究表明，UTI能有效減輕重癥膿毒癥患者的病情，療效明顯優于對照組。

本研究看出，治療后第1、3、7天，UTI治療組患者的WBC、CRP水平等全身炎癥反應指標較對照組明顯降低，提示UTI確實具有抑制炎癥細胞因子的過度釋放，減輕應激狀態下炎癥反應的作用，從而減輕肺內炎癥反應，減少肺的缺血再灌注損傷，減輕肺充血、水腫和滲出程度，改善肺泡通氣及氧合。本研究顯示，治療后第1、3、7天，UTI治療組的PaO2/FiO2較對照組有明顯改善，顯示UTI能提高膿毒癥患者的氧合指數，改善患者肺功能。王曉林等[11]學者也提出，烏司他丁能有效抑制多種蛋白酶活性，抑制炎癥因子釋放，保護機體免受炎癥反應所損傷，減輕肺損傷程度，促進重癥肺炎患者的恢復。同時，ALT、Cr低于對照組，表明UTI具有保護肝、腎功能，改善血液循環的作用。治療后APACHEⅡ評分較對照組顯著降低，器官衰竭率降低，提示UTI保護了重要器官，改善受損器官的功能，防治器官功能的進一步惡化，為后續治療提供足夠的時間。

綜上所述，在有效綜合治療基礎上應用烏司他丁，通過對抗全身急性過度炎癥反應的作用，改善各項炎癥指標、氧合指數，保護器官功能，有效的阻斷膿毒癥發展為MODS，從而及早緩解病情，降低患者的病死率，值得在臨床中推廣應用。

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