阿托伐他汀對冠心病并慢性心力衰竭患者血清肌鈣蛋白I水平及預后的影響

郭壽貴，張俊松，鄧節喜，阮發暉，竇 燕，陳勁松

（中國人民解放軍第175醫院 廈門大學附屬東南醫院心內科，福建 漳州 363000）

目前他汀類藥物在冠心病并慢性心力衰竭(CHF)患者中的治療地位仍不太明確。研究表明，CHF患者也存在有肌鈣蛋白水平的升高并與其預后相關[1]。因此本研究選擇冠心病并CHF患者，觀察阿托伐他汀治療前、后血清肌鈣蛋白I(cTnI)水平的變化情況，并評估其對預后的影響作用，旨在進一步探討他汀類藥物在冠心病并CHF患者這一特殊人群中的作用。

1 資料與方法

1.1 對象 選取2006年1月至2008年12月在我院住院的確診為冠心病并CHF患者，年齡45～84歲，平均(65.8±8.5)歲。排除急性冠脈綜合征、肝臟疾病、腎功能不全、腦卒中者。隨機將患者分為兩組：阿托伐他汀組(他汀組)及常規治療組(非他汀組)各46例。

1.2 方法

1.2.1 血清cTnI檢測 所有患者在入院后次日晨及治療后1個月分別空腹采靜脈血3 ml，血樣進行離心，收集血清待測。cTnI濃度采用美國Beckman公司全自動化學發光免疫分析儀進行定量測定。

1.2.2 超聲心動圖檢查 所有患者于入院后常規進行超聲心動圖檢查，主要檢測指標包括左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)。

1.2.3 治療方法 非他汀組給予常規利尿、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)及β受體阻滯劑等治療，他汀組在上述治療的基礎上加用阿托伐他汀(立普妥)10 mg/d。

1.2.4 隨訪及觀察指標 出院后分別隨訪約1年[(329.0±84.9)d]，觀察治療前、后1個月兩組的血清cTnI水平變化情況及隨訪1年內主要不良心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死及卒中)聯合終點發生率及心衰再住院率。

1.3 統計學方法 資料的統計學處理采用SPSS13.0統計軟件，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間比較用t檢驗，計數資料行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 他汀組及非他汀組一般臨床資料比較 兩組在性別、年齡、并存疾病(高血壓及糖尿病)、紐約心臟學會(NYHA)心功能分級、LVEF、LVEDD等方面的差別無統計學意義，見表1。

表1 他汀組及非他汀組一般臨床資料比較（±s）

表1 他汀組及非他汀組一般臨床資料比較（±s）

項目 非他汀組（n=46） 他汀組（n=46）P值年齡（歲）性別男性[例(%)]女性[例(%)]糖尿病[例(%)]高血壓[例(%)]NYHA心功能分級Ⅲ級[例(%)]Ⅳ級[例(%)]LVEDD(mm)LVEF（%）65.1±8.566.6±8.70.389 0.656 32（69.6）14（30.4）5(10.9)25(54.3)30（65.2）16（34.8）6(13.0)27(58.7)0.748 0.674 0.529 24(52.2)22(47.8)61.2±4.78 40.7±6.04 27(58.7)19(41.3)60.9±5.82 41.3±6.07 0.785 0.631

2.2 兩組治療前、治療1個月后血清cTnI水平比較 分析結果顯示兩組治療前血清cTnI濃度差異無統計學意義，但治療1個月后兩組血清cTnI濃度均明顯低于治療前各自水平(P＜0.01)；兩組治療1個月后cTnI濃度比較，他汀組血清cTnI平均水平明顯低于非他汀組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前、治療1個月后血清cTnI水平比較（±s，ng/ml）

表2 兩組治療前、治療1個月后血清cTnI水平比較（±s，ng/ml）

注：與各自的本組治療前比較，aP＜0.01，與非他汀組治療后比較，bP＜0.05。

組別 治療前 治療后非他汀組他汀組0.21±0.078 0.22±0.089 0.13±0.048a 0.11±0.034a,b

2.3 兩組隨訪1年內主要心血管不良事件及心衰再住院率比較 在1年的隨訪期間共有7例失訪，他汀組及非他汀組各為4例、3例。分析兩組主要心血管不良事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的聯合終點事件發生率，他汀組主要不良心血管事件的聯合終點事件發生率較非他汀組有所降低，但兩組差異并無統計學意義；觀察兩組的心衰再住院率可以看出他汀組明顯降低冠心病并CHF患者的心衰再住院率(P＜0.05)，見表3。

表3 隨訪1年內主要心血管不良事件及心衰再住院率比較[例（%）]

3 討論

肌鈣蛋白系心肌細胞的結構蛋白由肌鈣蛋白C(cTnC)、cTnI、肌鈣蛋白T(cTnT)三個亞基組成。cTnI以兩種形式存在于心肌細胞內，大部分以結合蛋白形式固定于肌原纖維上，小部分以游離形式存在于胞質中。在心肌細胞膜完整情況下，cTnI不能透過細胞膜進入血循環，心肌細胞受損或細胞膜完整性破壞時，cTnI可迅速從心肌細胞彌散出來。血清cTnI水平的升高意味著存在有一定程度的心肌損傷或壞死。心肌肌鈣蛋白的檢測在急性心肌梗死的診斷、急性冠脈綜合征危險分層中具有重要作用。

CHF是一種復雜的臨床綜合征，現已明確，導致心衰發生發展的基本機制是心肌重構。心衰時心肌細胞都存在有壞死和凋亡，在重度心衰中壞死率可達到凋亡率的7倍[2]。冠心病是CHF最常見的病因，冠心病并CHF患者出現肌鈣蛋白水平的升高，除與心肌細胞壞死、凋亡有關外，不能除外有潛在的冠脈缺血及血管內皮功能紊亂因素的參與。

他汀類藥物除應用于調脂治療外，還具有抗炎、改善血管內皮功能、穩定冠脈斑塊等作用，對冠心病并CHF可能具有特別有益的作用；然而另一方面，他汀類藥物也可導致輔酶Q10及硒蛋白水平的下降，對心肌細胞的結構及功能產生不利影響，同時又因降低脂蛋白結合內毒素的能力而加重炎癥反應。目前關于他汀類藥物在冠心病并CHF中的作用仍不太明確。Go等[3]在一項大型臨床試驗中發現，無論是否存有冠心病，應用他汀藥物治療對于心衰患者的全因死亡及心衰住院率均有明顯的下降作用。近年來的許多觀察性研究及回顧性分析大都得出了類似的結論[4]。然而兩項大型隨機對照研究CORONA及GISSI-HF并未發現他汀類藥物有改善心衰患者預后的作用[5-6]，由于這兩項研究都應用瑞蘇伐他汀，因此亦有學者提出質疑，認為不能除外存在有不同他汀類藥物之間異質性的可能。最近，Lipinski等[7]對他汀類藥物治療心衰的10個隨機性研究進行薈萃分析，結果發現雖然總體上他汀類藥物未能降低心衰患者的全因死亡及心血管死亡率，但確實可以減少因心衰加重的住院率，同時也發現不同他汀類藥物間存在有異質性，與瑞舒伐他汀不同的是阿托伐他汀可以明顯降低心衰患者的全因死亡率。總之，大多數研究證實他汀類藥物對心衰患者的預后并無不利的影響，且具有延緩心衰特別是冠心病并CHF的發展及減少并發癥，降低心衰住院率等益處。

目前臨床上他汀類藥在冠心病患者中應用廣泛，其中不乏有合并CHF。GISSI-HF研究涵蓋了各種病因的心衰，而CORONA研究僅入選缺血性心衰，因此后者對評估他汀類藥物在冠心病并CHF患者中的應用更具參考價值。CORONA的兩個亞組分析發現，瑞蘇伐他汀可以降低血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)≥2.0 mg/L的心衰患者的死亡率，對血清氨基端腦鈉肽前體(NT-proBNP)＜103 pmol/L的心衰患者，則可以明顯減少包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及卒中的主要復合終點事件[8-9]。實際上心衰也應視為一種慢性的炎癥過程，一系列的促炎癥細胞因子包括白細胞介素、腫瘤壞死因子-α等在心衰的發生發展中起著重要的作用，它們參與促使心肌細胞肥大、凋亡、內皮功能紊亂等病理生理過程。他汀類藥物具有其他藥物無法比擬的多效性，在抗炎、穩定斑塊、改善血管內皮功能、改善心臟重構，甚至促血管新生等方面均對冠心病并CHF患者可能產生諸多有益的作用。

本研究入選的冠心病并CHF患者中部分僅存在有舒張性心衰，治療前他汀組與非他汀組在NYHA心功能分級、主要心臟超聲檢測參數、cTnI水平等方面差異無統計學意義，治療1個月后兩組的血清cTnI水平均有明顯下降，不過他汀組下降較為明顯。本研究也發現阿托伐他汀有輕度降低冠心病并CHF患者1年內包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及卒中的聯合終點事件的趨勢，然而兩組間的這種差異并無統計學意義；雖然未發現阿托伐他汀有明顯改善預后的作用，但確實可明顯降低心衰再住院率，因此總體上對此類患者有益。不過由于本研究存在有樣本量偏小、病例選擇偏倚、隨訪時間短等不足，因此研究結果需進一步探討。

[1]Horwich TB,Patel J,Mac Lellan WR,et al.Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics,progressive left ventricular dysfunction,and increasedmortality rates in advanced heart failure[J].Circulation,2003,108(7)：833-838.

[2]Guerra S,Leri A,Wang X,et al.Myocyte death in the failing human heart is gender dependent[J].Circ Res,1999,85(9)：856-866.

[3]Go AS,Lee WY,Yang J,et a1.Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure[J].JAMA,2006,296(17)：2105-2111.

[4]Horwich TB,MacLellan WR,Fonarow GC.Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure[J].JAm Coll Cardiol,2004,43(4)：642-648.

[5]Kjekshus J,Apetrei E,Barrios V,et al.CORONA Group.Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure[J].N Engl J Med,2007,357(22)：2248-2261.

[6]Gissi-HF Investigators,Tavazzi L,Maggioni AP,et al.Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure(the GISSI-HF trial)：a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2008,372(9645)：1231-1239.

[7]Lipinski MJ,Cauthen CA,Biondi-Zoccai GG,et a1.Meta-analysis of randomized controlled trials of statins versus placebo in patients with heart failure[J].Am J Cardiol,2009,104(12)：1708-1716.

[8]McMurray JJ,Kjekshus J,Gullestad L,et al.Effects of statin therapy according to plasma high-sensitivity C-reactive protein concentration in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure(CORONA)：a retrospective analysis[J].Circulation.2009,120(22)：2188-2196.

[9]Cleland JG,McMurray JJ,Kjekshus J,et al.Plasma concentration of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide in chronic heart failure：prediction of cardiovascular events and interaction with the effects of rosuvastatin：a report from CORONA(Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure)[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(20)：1850-1859.