45例非諾貝特不良反應文獻分析*

柴 健

(天津市海河醫院，天津 300350)

非諾貝特系第三代苯氧乙酸類降脂藥，在體內經酯酶作用迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用, 可降低極低密度脂蛋白血濃度，也可提高高密度脂蛋白膽固醇血濃度，降低低密度脂蛋白和總膽固醇血濃度，臨床主要用于高脂血癥的治療。隨著臨床上的廣泛應用, 其不良反應報道也日趨增多, 有些反應還較為嚴重。為研究其不良反應的規律和特點,以指導臨床合理用藥,筆者通過文獻檢索,對其不良反應進行了統計與分析。

1 資料與方法

以“非諾貝特”、“力平之”為關鍵詞，通過對中國醫院數字圖書館CHKD進行檢索,對1994年1 月—2010年12月國內公開發行的主要醫藥期刊報道的有關非諾貝特不良反應進行統計。經剔除同一病例不同期刊重復報道及病例報道過于簡單的文獻后, 共查閱到文獻37篇,計45 例,其中《醫藥導報》、《藥物不良反應雜志》各3 篇,《中國新藥雜志》、《西北藥學雜志》、《中國新藥與臨床雜志》各2 篇, 其余26 篇分布在《 中國循環雜志》、《北京醫學》、《臨床薈萃》、《中國醫院藥學雜志》等其他25 種期刊。對患者基本情況、不良反應發生時間、不良反應涉及系統及臨床表現等進行統計與分析。

2 結果

2.1年齡與性別分布 在45例不良反應中, 男性24例, 女性21 例, 年齡最小19歲 ,最大84歲 ,具體性別與年齡分布情況詳見表1。

表1 非諾貝特所致不良反應性別與年齡分布

2.2患者用藥原因 45例患者中單患高血脂癥的18例，其余患者并發2～3種疾病，其中5例并發冠心病， 7例并發腎功能不全，5例并發高血壓，2例并發甲狀腺功能減退癥，2例并發糖尿病，3例并發糖尿病腎病，1例并發糖尿病和冠心病，2例并發潰瘍病。

2.3出現不良反應的時間分布 非諾貝特不良反應出現的時間：最短為1 h，最長為3個月，大多數發生在1～3 d，其中變態反應發生的時間較短，一般在用藥數小時至3日內，腎損害的時間較長，在1～3個月，其他系統的不良反應多發生在用藥后1個月內。

2.4用藥情況 45例ADR中，單獨用藥19例，聯合用藥12例，未注明的14例，聯合用藥大多與阿司匹林、消心痛、丹參注射液以及降壓類藥物。所用藥物品種主要為普通和微?；侵Z貝特，具體藥物劑型、用法、用量詳見表2。

表2 45例非諾貝特致不良反應的藥物劑型及用法、用量情況

2.5不良反應類型及臨床表現 45例ADR的具體分布情況詳見表3。

表3 非諾貝特不良反應的臨床表現統計

3 討論

由表1可知，非諾貝特所致不良反應多發生在40歲以上患者，其發生率高與該年齡段患者用藥頻率高有關；另外，在患者性別分布上，男性 24 例(53.33%)，女性21例( 46.67 %)，無明顯差別。

45例病例中，單患高血脂癥18例，其余分別并發冠心病、腎功能不全、高血壓、甲狀腺功能減退癥、糖尿病及糖尿病腎病等疾病。12例變態反應中3例并發其他疾病，而18例橫紋溶解病例中有15例并發其他疾病。由于非諾貝特主要通過腎臟排泄，對腎功能不全的患者，藥物可在體內蓄積，易引起不良反應的發生；另外一些引起內分泌紊亂的疾病也可導致非諾貝特不良反應增強[1]，如甲狀腺功能減低、肌細胞線粒體代謝存在障礙，脂肪酸代謝和糖原分解途徑障礙可引起肌細胞對非諾貝特的敏感性, 從而容易發生不良反應[2]。因此對于合并多系統疾病、慢性腎功能不全、糖尿病和甲狀腺功能減退癥等疾病應減少非諾貝特的使用劑量，密切關注其不良反應的發生。

從非諾貝特發生不良反應的時間來看，出現變態反應的時間較短，而其他系統的不良反應多出現在用藥后1個月內，其中出現較多的橫紋肌溶解癥，出現在用藥后5～15 d。提示臨床醫護人員在用藥前3 d內應重點觀察變態反應的發生，在用藥前15 d內密切觀察患者橫紋肌溶解的癥狀，一旦出現肌肉不適等癥狀，應及時停藥處理，以防不良反應進一步發展。

由于患者多并發多種疾病，因此聯合用藥占41.86%，且大多數與心血管系統用藥聯合應用。非諾貝特的t1/2約20 h，國外常規劑量為67 mg/d，每4～8周增加劑量，直到最大劑量201 mg/d[3]。說明書中微?；推胀ǚ侵Z貝特的劑量分別為200 mg，口服，1次/d,和100 mg，3次/d。由表 2 可見,45例患者中22例應用微?；侵Z貝特，其中7例使用劑量為400 mg/d， 4例為300 mg/d，明顯高于說明書推薦的常規劑量?？梢姡o藥劑量與ADR的發生率有密切的關系。醫師在開具處方時，一定要仔細區分藥物的制劑種類，嚴格按照藥品說明書推薦的用法及用量給藥，以防止藥物的超量使用。建議非諾貝特應小劑量開始服用，特別是老年病人，并根據腎功能及血脂水平及時調整劑量，以確保用藥安全[4]。

由表3可見，非諾貝特不良反應發生以橫紋肌溶解癥居首，其次是變態反應、泌尿系統、神經系統、消化系統及其他反應。

近年來他汀類調脂藥引起橫紋肌溶解癥已有較多報道,本文統計顯示非諾貝特引起的橫紋肌溶解癥占40%，因此在用藥過程中應高度重視此類不良反應。橫紋肌溶解癥于1910年首次發現，是一種罕見的肌肉損害疾病,早期癥狀為可逆的肌肉無力和疼痛,嚴重時可致死。診斷依據為:癥狀為肌無力、肌痛和跛行；血清CK升高至正常值10 倍以上；肌肉活檢為非特異性炎癥改變；肌電圖顯示肌病表現。 確診為橫紋肌溶解癥后,應立即停藥,停藥后CK一般在短期內降至正常,肌痛一般在3 d～3個月后可消失。必要時可以給病人口服輔酶Q10，30 mg/d 。如果病人出現少尿、無尿,應警惕腎功能衰竭,一旦出現,立即補液、堿化尿液、利尿,有條件應盡早透析,連續血液透析更有利于橫紋肌溶解癥所產生的毒素的清除及維持內環境的穩定[5]。因此，在應用過程中嚴密觀察病情，定期監測肝腎功能及肌酶，一旦發現肌病癥狀或血清CK明顯升高，應及時停藥并給予輔酶Q10等相關治療，診治及時一般預后較好。

非諾貝特引起腎損害的原理還不清楚，2例引起腎損害的患者均是75歲以上的老年人，可能已有腎功能減退的基礎；另1例出現腎損害的患者有慢性腎盂腎炎的既往史，提示對老年人或有腎臟病者服用非諾貝特應慎用藥并注意監測腎功能。老年人其本身各項機能和代謝均減退，藥物的排泄減慢，故用量要酌減。

2例有潰瘍病史患者，用藥前病情已穩定，在使用非諾貝特后出現潰瘍病復發伴出血，因此，對有潰瘍病史者需要降血脂時，應減少該藥的使用，盡量采用其他降血脂藥物來治療。

非諾貝特的主要作用機制是抑制HMG- CoA還原酶(膽固醇合成的主要催化酵素)，而減少膽固醇在細胞內的合成。同時膽固醇三酸甘油酯系性激素合成不可缺少的成分，非諾貝特阻滯了性激素合成，因而出現性功能低下。國外報道，少數病人可引起性欲減退和陽痿[6]，臨床醫生應注意服用該類藥物的患者發生類似不良反應。

綜上分析，要預防非諾貝特不良反應的發生，要嚴格掌握用藥指征，減少存在潛在危險因素的合并用藥，在用藥后的不同時期重點關注不同的不良反應的發生，對于超過60歲的老年人,因身體各項機能均減退,血漿蛋白減少，對藥物更為敏感,應用藥物的劑量應該是成年人的3/4[7]。對于嚴重代謝和內分泌疾病患者應慎用該藥，一旦出現不良反應，應立即停藥并對癥處理。

1 王晨，艾冬云.非諾貝特致橫紋肌溶解癥1例.醫藥導報，2004，23(2)：126

2 Schlienger JL, Goichot B, Grunenberger F,etal. Thyroid myopathy disclosed by a fibrate. Rev Med Interne, 1997, 18: 169

3 GUAYDR. Micronized fenofibrate : a new fibric acid hypolipidemicagent. Ann Pharmacother , 1999 , 33 (10) :1083

4 陳志東，薛勤，汪年松. 非諾貝特膠囊致橫紋肌溶解及肝損傷1例.中國新藥與臨床，2008，27(5)：395

5 宋巖,李冀軍,李學義.非諾貝特單獨治療引起橫紋肌溶解癥臨床及治療1例報告.中國血液凈化，2008，7(1)：55

6 Blane GF.Comparative toxicity and safety profile of fenofibrate and other fibric acid derivatives.Am J Med JT-The American journal of medicine, 1987,83:26

7 李端. 藥理學. 北京:人民衛生出版社, 1999: 40