血必凈注射液治療急性胰腺炎的Meta分析*

董改英，黃曉靜

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193； 2.天津市人民醫院，天津 300122)

急性胰腺炎(AP)是常見的急腹癥之一，AP包括輕癥急性胰腺炎(MAP)和重癥急性胰腺炎(SAP)，在急性胰腺炎的發展過程中, 胰酶異常激活，以及胰酶在損害胰腺組織的過程中激活白細胞，而引起大量炎性介質釋放入血，導致胰腺微循環障礙[1]，進而可導致肌體發生全身炎癥反應綜合征及多器官功能衰竭。血漿內皮素(ET)是目前作用最強烈的血管收縮物質,有研究發現,其與AP微循環障礙的發生及惡化關系密切。因此可以認為，阻斷內皮素的作用并以此改善微循環是防止急性胰腺炎惡化的有效治療措施之一。因此SAP 患者血漿ET 濃度變化可作為判斷SAP 預后的一項可靠指標。血必凈注射液是在“菌、毒、炎并治”的理論指導下研制而成的中藥水溶性溶液,其主要成分是赤芍、川芎、丹參、紅花、當歸等[2]。現代藥理證實赤芍、丹參、紅花可以改善微循環,增加血流量，因而可以降低感染過程中的病理損害。為進一步了解血必凈通過降低ET濃度，對急性胰腺炎患者微循環的改善作用，以及輔助治療急性胰腺炎的臨床療效，本研究利用Meta分析對現有已發表的臨床對照試驗進行系統評價,為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索2006—2010年中文科技期刊全文數據庫和數字化期刊全文數據庫，對所獲資料的參考文獻進行回溯性檢索和引文檢索，手工檢索相關文獻。以“血必凈、隨機對照試驗(RCT)、臨床對照試驗(CCT)、血漿內皮素”為檢索詞。

1.2納入與排除標準 納入標準：研究類型為RCT 或CCT，不限盲法。SAP診斷按2004 年《中國急性胰腺炎診治指南(草案)》的SAP診斷標準。對照組采用規范化常規治療: ①補充血容量,糾正水和電解質紊亂, 改善胰腺微循環；②禁食水，胃腸減壓；③營養治療；④防止感染；⑤應用奧曲肽或生長抑素等抑制胰腺分泌和抑胰酶的制劑；⑥加強重要臟器監測,對癥處理胰外器官的損害， 支持臟器功能，早期積極防治多器官功能障礙。治療組采用常規治療和血必凈。觀察指標包括血漿內皮素濃度、腹痛癥狀緩解時間、血淀粉酶復常時間及住院時間。

排除標準：采用其他評價指標或綜述文獻。

1.3統計學分析 采用RevMan 4.2 軟件進行薈萃分析。所有觀察指標均為計量指標，故采用加權平均數(weighted mean difference，WMD)及95%CI作系統評價。納入研究的文獻異質性齊性檢驗采用χ2檢驗，當異質性檢驗結果提示各項研究之間具有同質性(P>0.05，I2<50%),采用固定效應模型(fixed effect model)進行合并分析；反之當各研究間存在異質性(P<0.05，I2>50%) ，應考查分析異質性來源，當此研究具有臨床同質性或異質性無臨床意義時則采用隨機效應模型(random effect model ) 進行Meta[1]分析。

2 結果

2.1納入研究的一般情況 研究者通過閱讀經上述方法檢索的文獻文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，初步篩選出文獻23篇，閱讀全文后按納入標準進一步篩選，最終納入的研究8項共567例，各項研究的情況見表1。

表1 納入文獻一般情況

2.2血漿內皮素濃度 報告血漿ET濃度的4項研究納入病例250例，治療組128例，對照組122例，經異質性檢驗結果顯示各研究間有異質性(P<0.000 01，I2=90.6%)，故采用隨機效應模型對數據進行Meta分析。結果顯示兩組間差異有統計學意義[OR=-27.72，95%CI(-40.64，-14.80)，P<0.00 01]，治療組較對照組患者血漿ET顯著降低，見圖1。

2.3血淀粉酶恢復正常時間 報告血淀粉酶恢復正常時間的4項研究納入病例303例，治療組153例，對照組150例，經異質性檢驗結果顯示各研究間有異質性(P<0.00001，I2=96.9%，故采用隨機效應模型對數據進行Meta分析。結果顯示兩組間差異有統計學意義[OR=-2.61，95%CI(-3.01，-2.20)，P<0.000 01]，治療組患者血淀粉酶恢復正常時間較對照組短，見圖2。

圖1 治療組與對照組SAP患者血漿ET的影響

圖2 治療組與對照組血淀粉酶恢復正常時間的比較

2.4腹痛癥狀緩解時間 報告腹痛癥狀緩解時間的7項研究納入病例513例，治療組266例，對照組247例，經異質性檢驗結果顯示各研究間有異質性(P<0.000 01，I2=86.8%)，故采用隨機效應模型對數據進行Meta分析。結果顯示兩組間差異有統計學意義[OR=-1.80，95%CI(-2.21，-1.38)，P<0.000 01]，治療組患者腹痛癥狀緩解時間較對照組短，見圖3。

2.5住院治療日數 報告住院治療日數的4項研究納入病例513例，治療組266例，對照組247例，經異質性檢驗結果顯示各研究間有異質性(P<0.000 01，I2=86.8%)，故采用隨機效應模型對數據進行Meta分析。結果顯示兩組間差異有統計學意義[OR=-4.66，95%CI(-7.02，-2.31)，P=0.000 1]，治療組患者住院治療時間較對照組縮短，見圖4。

圖3 治療組與對照組腹痛緩解時間的比較

圖4 治療組與對照組住院時間的比較

3 討論

急性胰腺炎的發生、發展與多種炎癥因子引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS)、多臟器功能障礙綜合征(MODS)及肌體微循環障礙密切相關,肌體的微循環障礙作為一種持續性損害機制貫穿于急性胰腺炎的整個進程。ET主要為血管內皮細胞分泌釋放的血管活性多肽,其血管收縮效應發生緩慢而作用持久，促進肌體微循環障礙，致使微血栓形成。研究表明, SAP患者血漿ET水平較健康人顯著增高2～3倍,內皮細胞內ET- mRNA 的表達相應升高。其機制為SAP時ET合成增多, 可致血管收縮, 胰腺缺血, 促使氧自由基生成增多, 氧自由基又可促進血管內皮細胞產生ET , 隨病程延長, 形成正反饋惡性循環。同時ET 還可通過引起細胞外鈣內流及動員細胞內鈣庫導致細胞內鈣超載, 進而促發炎癥細胞呼吸爆破, 釋放大量炎性介質，引發局部或全身出血和凝血功能障礙, 細胞保護機制被摧毀, 誘導SAP病情發展加重。胰腺微循環障礙成為SAP發生、發展的主要始動環節之一。血必凈注射液是以古方血府逐瘀為基礎精煉制成的靜脈制劑，理論基礎是“菌、毒、炎并治”。其主要成分有川芎、赤芍、丹參、紅花等,共奏清熱涼血、行氣活血、解毒止痛功效。中藥實驗性研究表明[11]，血必凈能抑制血小板活化因子(PAF)、TNF-α和白細胞介素等多種細胞因子，具有擴張血管，改善微循環與組織灌注，抑制血小板聚集，促進纖維組織重吸收、膠原纖維的降解及保護血管內皮細胞等作用，能抑制炎性介質的過度釋放，從而有效地減少損傷因子對肌體的損傷，在防治膿毒癥和MODS方面取得的顯著療效而受到重視。

本研究中結果顯示，與采用常規治療的對照組相比，加用血必凈注射液治療急性胰腺炎后，血淀粉酶恢復正常時間和腹痛緩解消失時間較對照組明顯縮短，特別值得注意的是，血漿ET濃度明顯降低，患者平均住院治療日數也有所縮短。由此提示，在常規治療的基礎上應用血必凈注射液治療急性胰腺炎可顯著改善胰腺微循環功能，對SAP的恢復具有輔助治療作用。

Meta 分析雖有它科學、合理的一面，但畢竟是一個利用現有資料的回顧性研究，存在著混雜偏倚、文獻報道偏倚以及分析方法本身的一些局限。在醫學實踐和科研中應該正確認識和合理應用Meta分析。本研究在資料篩選過程中發現有關血必凈對改善SAP微循環功能的研究報道較少，對由此產生的異質性采用隨機效應模型進行分析，有必要繼續關注相關高質量隨機臨床對照研究，對現有研究做進一步補充和完善。

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