低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療半側(cè)空間忽略的臨床研究?

何靜杰，劉麗旭，公維軍，楊宇琦，畢曉輝，崔麗華，楊凌雨，山磊，胡雪艷

半側(cè)空間忽略(unilateral spatial neglect,USN)亦稱視空間忽略、單側(cè)注意不能或單側(cè)忽略，是指對(duì)病灶半球?qū)?cè)空間刺激失去反應(yīng)、應(yīng)答及定向能力的功能障礙。USN是腦損傷如腦卒中和腦外傷后出現(xiàn)的最常見的行為認(rèn)知障礙之一。在很長一段時(shí)間，偏側(cè)忽略康復(fù)沒有引起治療者足夠重視，認(rèn)為顱腦損傷導(dǎo)致偏癱忽略的患者多數(shù)能自然恢復(fù)。但這個(gè)觀點(diǎn)在近十年中發(fā)生了改變，認(rèn)為單側(cè)忽略不僅發(fā)生率高、持續(xù)時(shí)間長，而且對(duì)康復(fù)有非常不利的影響。目前治療方法上除了一般的行為學(xué)方法，如感覺輸入法、交叉促進(jìn)訓(xùn)練、右眼遮蓋、暗示、軀干旋轉(zhuǎn)、改變環(huán)境、激發(fā)警覺等以外，尚無較好的特殊治療方法[1]。近年來有研究證明低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以改善患者的USN癥狀[2]。本研究主要探討rTMS對(duì)腦卒中所致USN的療效，同時(shí)對(duì)USN的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行初步研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年6月～2011年3月中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科收治的腦卒中患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為腦卒中；②病程在3個(gè)月以上；③經(jīng)半側(cè)空間忽略量表及臨床檢查證實(shí)存在半側(cè)空間忽略；④體內(nèi)無金屬等植入物，如心臟起搏器等；⑤病情穩(wěn)定；⑥能配合檢查和治療；⑦患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情不穩(wěn)定，出現(xiàn)新的卒中；②有顱高壓表現(xiàn)；③有癲癇病史；④有嚴(yán)重的心律失常；⑤近期使用三環(huán)類抗抑郁藥或鎮(zhèn)靜藥或各種治療泵；⑥孕婦；⑦對(duì)磁刺激治療不能耐受；⑧存在視力障礙及視野缺損者。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的40例腦卒中患者為治療組和對(duì)照組，均為右利手。對(duì)照組20例，男性12例，女性8例；平均年齡(51.43±11.53)歲；平均病程(115.75±13.57)d；腦梗死15例，腦出血5例。治療組20例，男性13例，女性7例；平均年齡(49.15±9.89)歲；平均病程(112.34±14.20)d；腦梗死14例，腦出血6例。兩組患者性別、年齡、病程、診斷等相比，無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組患者均接受常規(guī)康復(fù)治療，治療組同時(shí)增加rTMS治療。

1.2.1 對(duì)治療組患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)閾值測定 采用Magstim公司生產(chǎn)的快速磁刺激器，線圈“8”字形，直徑7 cm，峰值刺激強(qiáng)度為2 T，脈沖時(shí)限為250 s。記錄電極置于非偏癱側(cè)(本研究中均為右側(cè))，于上肢的拇短展肌肌腹處記錄運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位。10次連續(xù)刺激中，至少5次能引發(fā)對(duì)側(cè)拇短展肌運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位至少50μV的最小刺激強(qiáng)度即為運(yùn)動(dòng)閾值。

1.2.2 治療參數(shù) 治療強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的80%，頻率0.5 Hz。

1.2.3 rTMS治療 采用Magstim公司生產(chǎn)的快速磁刺激器。治療時(shí)患者為坐位，線圈手柄朝上。刺激位點(diǎn)位于患者健側(cè)大腦的頂葉后部(EEG10-20標(biāo)準(zhǔn)的P3點(diǎn))，10 min/次，1次/d，連續(xù)治療2周。

1.3 評(píng)定方法 在rTMS治療前后分別對(duì)兩組患者進(jìn)行以下的半側(cè)空間忽略的評(píng)定，通過評(píng)定了解兩組患者半側(cè)空間忽略癥的嚴(yán)重程度。所有試驗(yàn)均在患者的正前方進(jìn)行，試驗(yàn)紙位于受試者的正前方，紙的中線與人體中軸在同一平面，試驗(yàn)過程中不允許受試者移動(dòng)試驗(yàn)紙或其所坐的椅子。測試人員在給受試者講明測試的全過程后，不在測試過程中提醒或提示。

1.3.1 直線二等分試驗(yàn)(line bisection test)—Shenckenberg測驗(yàn)[3]5種長度(20 mm、40 mm、80 mm、160 mm、240 mm)的水平線段，要求受試者通過目測找出中點(diǎn)。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：3分為所找中點(diǎn)位于線段一側(cè)小于1/5處；2分為所找中點(diǎn)位于線段一側(cè)1/5～1/3處；1分為所找中點(diǎn)位于線段一側(cè)1/3～1/2處；0分為所找中點(diǎn)位于線段中心點(diǎn)或左右不超過0.5 mm處[8]。

1.3.2 線段劃削試驗(yàn)(line cancellation test)—Albert測驗(yàn)[4]要求受試者將B5紙上隨機(jī)分布的40條線段全部用筆勾畫出來。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：3分為測試紙一側(cè)刪除≤1/3線段數(shù)；2分為測試紙一側(cè)刪除1/3～2/3；1分為測試紙一側(cè)刪除＞2/3；0分為測試紙上的線段全部被刪除。

1.3.3 字母刪除試驗(yàn) 要求受試者將B5紙上隨機(jī)分布的字母a全部用筆勾畫出來。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：3分為劃去測試紙上1～6個(gè)字母a；2分為劃去測試紙上7～12個(gè)字母a；1分為劃去測試紙上13～19個(gè)字母a；0分為劃去測試紙上全部字母a。

1.3.4 圖形刪除試驗(yàn) 要求受試者將B5紙上隨機(jī)分布的圖形“三角形”全部用筆勾畫出來。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：3分為劃去測試紙上1～4個(gè)三角形；2分為劃去測試紙上5～8個(gè)三角形；1分為劃去測試紙上9～11個(gè)三角形；0分為劃去測試紙上全部三角形。

1.3.5 畫鐘試驗(yàn)(clock-drawing)[5]要求受試者在直徑為6.5 cm的圓環(huán)形紙內(nèi)填寫12個(gè)鐘點(diǎn)數(shù)字，不會(huì)寫字者可用短線代替數(shù)字。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：4分為將12個(gè)數(shù)字全部寫在右側(cè)；3分為將大部分?jǐn)?shù)字的位置放置錯(cuò)誤；2分為每個(gè)數(shù)字間隔均等，但位置不準(zhǔn)確或?qū)?yīng)在左側(cè)的數(shù)字放在右側(cè)位置上；1分為大部分?jǐn)?shù)字的位置放置準(zhǔn)確，個(gè)別數(shù)字位置不準(zhǔn)確；0分為數(shù)字位置完全正確。

1.3.6 字體抄寫試驗(yàn)(character test)[6]要求受試者將測試紙上8個(gè)結(jié)構(gòu)簡單且每個(gè)字的偏旁都有實(shí)際意義的漢字照抄一遍，如林、明、動(dòng)、樹、測、時(shí)、星、忽等。對(duì)文盲應(yīng)鼓勵(lì)其抄寫。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：8個(gè)字抄寫完全正確為0分；抄錯(cuò)1個(gè)(筆畫缺少或增多)計(jì)1分，最多計(jì)8分。

1.3.7 平面圖形臨摹試驗(yàn)(copying drawing test)[7]要求受試者臨摹所給出的模式圖(四角星、一盆花)。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：3分為只畫出圖的一側(cè)(簡單圖形)，或忽略掉其中的1～2個(gè)圖形(復(fù)雜圖形)；2分為圖形可以辨認(rèn)；1分為圖形大部分正確；0分為圖形完全正確。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以上每項(xiàng)檢測結(jié)果0分為正常；≥1分為異常，其中1分為輕度異常；2分為中度異常；≥3分為重度異常。7項(xiàng)檢測中任意3項(xiàng)以上為異常可診斷為USN。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用(±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料的組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患USN程度比較 治療前，兩組患者USN程度無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 治療開始前兩組患者USN評(píng)估情況

2.2 治療后兩組患USN程度比較 治療后，兩組患者USN程度有顯著性差異(P＜0.05)。與對(duì)照組比較，治療組USN情況改善。見表2。

表2 治療結(jié)束時(shí)兩組患者USN評(píng)估情況

2.3 組間比較 治療后，治療組中重度異常率較治療前降低(P＜0.05)；對(duì)照組中重度異常率較治療前無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者rTMS治療前后中重度USN(異常率%)

3 討論

USN是指患者對(duì)來自大腦病損半球?qū)?cè)的刺激無反應(yīng)，可表現(xiàn)為視覺、聽覺、運(yùn)動(dòng)、知覺等方面的忽略。它不是一個(gè)單一的障礙，而是一組癥候群的復(fù)合體。在日常生活中表現(xiàn)在閱讀、繪畫、吃飯、穿衣等各個(gè)方面。USN是腦損傷常見癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的日常生活及康復(fù)療效。USN病變部位一般認(rèn)為主要在顳、頂、枕交界處，以右側(cè)半球頂葉病變?yōu)橹鳎鹉X后部也是主要病變部位，額葉、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)如基底節(jié)、腦白質(zhì)損傷也可導(dǎo)致USN[8]；左側(cè)半球損傷也有報(bào)導(dǎo)。知覺忽略與頂葉病損有關(guān)，運(yùn)動(dòng)忽略與額葉病損有關(guān)。

關(guān)于USN發(fā)生機(jī)制尚未十分明確。目前有很多學(xué)說，如知覺障礙學(xué)說[9-10]、感覺輸入障礙學(xué)說[11]、半球間抑制學(xué)說和注意覺醒障礙學(xué)說[12-13]。臨床上更傾向于覺醒注意缺陷(arouse-attention defect)這一理論。這是Heilman和Mesulam通過動(dòng)物忽略癥的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)合人類忽略癥的病理臨床觀察，提出的關(guān)于忽略癥的發(fā)病機(jī)理學(xué)說。雙側(cè)大腦半球?qū)ψ⒁獾拿娣e也有差異，Peter認(rèn)為，左半球?qū)ψ⒁夥治鲂∶娣e有優(yōu)勢，右半球?qū)ψ⒁夥治龃竺娣e有優(yōu)勢。基于上述學(xué)說右半球顱腦損傷所致忽略癥的發(fā)生率比左半球顱腦損傷所致忽略癥的發(fā)生率高，而且程度重、持續(xù)時(shí)間長[14]。本研究入選的40例USN患者均為右側(cè)大腦半球損傷所致，半側(cè)空間忽略程度重且持續(xù)時(shí)間長。

USN是一種殘缺不全的空間表象，是一側(cè)覺醒和警戒的缺陷，其產(chǎn)生機(jī)制有別于偏盲。USN與偏盲可并存，也可獨(dú)立存在。偏盲可加重USN程度，不利于對(duì)USN本身進(jìn)行研究。本研究入選的40例USN患者均為左側(cè)空間忽略而不伴有偏盲，不存在視野缺損的問題。

rTMS治療偏側(cè)忽略的理論基礎(chǔ)為方向性注意假說——雙側(cè)大腦半球通過相互抑制對(duì)側(cè)空間的注意，達(dá)到平衡的方向性注意。

目前TMS共有3種主要的刺激模式[2]:單脈沖TMS(sTMS)、雙脈沖TMS(或稱配對(duì)TMS,pTMS)，以及重復(fù)性TMS(rTMS)，包括慢rTMS(1 Hz或更慢)和快rTMS(5～25 Hz)。以上3種刺激模式分別與不同的生理基礎(chǔ)及腦內(nèi)機(jī)制相關(guān)。本研究采用的是rTMS。

TMS是一種非侵入性技術(shù)，經(jīng)過20年的發(fā)展，作為一種在正常人和患者腦中檢測皮質(zhì)興奮性和連接性的手段，已經(jīng)成為臨床和基礎(chǔ)研究中特有的有價(jià)值的工具。另外rTMS作為一種有潛力的新興治療方法，目前已經(jīng)被廣泛用于認(rèn)知功能障礙、帕金森病、精神和情緒障礙，如嚴(yán)重抑郁癥和強(qiáng)迫癥等[2]。本研究采用對(duì)USN患者的健側(cè)頂葉后部進(jìn)行低頻rTMS，收到了較滿意的效果。

本研究入選的40例USN患者病程均為3個(gè)月以上，USN自然恢復(fù)的機(jī)會(huì)已經(jīng)很小。治療組中重度異常率治療后較治療前降低(P＜0.05)；進(jìn)一步驗(yàn)證了rTMS這種新興治療方法對(duì)于治療半側(cè)空間忽略是有效的；而對(duì)照組中重度異常率，治療后較治療前盡管無顯著性差異(P＞0.05)，但是從異常率本身來看，治療后較治療前有所降低，說明通常的康復(fù)手段對(duì)治療半側(cè)空間忽略有一定的效果，但是遠(yuǎn)不及rTMS的療效。

TMS線圈放在頭皮上方，不直接接觸頭皮，通過變化的磁場和由此出現(xiàn)的細(xì)胞膜去極化而導(dǎo)致的離子運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生腦內(nèi)效應(yīng)。TMS的磁場強(qiáng)度低于或等于現(xiàn)在常用的MRI掃描的磁場強(qiáng)度，而后者已顯示無危險(xiǎn)性。由TMS產(chǎn)生的電力消耗也是很低的，TMS可以被認(rèn)為是一種安全的技術(shù)[2]。

本研究入選的兩組患者在研究過程中無脫落，治療組無不良反應(yīng)，對(duì)rTMS耐受良好。

綜上所述，rTMS作為一種無創(chuàng)性、新興的治療方法，對(duì)半側(cè)空間忽略癥的康復(fù)安全有效。建議有條件的醫(yī)院進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

本研究入選的病例數(shù)尚少，臨床觀察時(shí)間較短，如何獲得長期改善，是臨床應(yīng)用中需要關(guān)注的問題。另外，rTMS治療半側(cè)空間忽略的機(jī)制還有待于今后進(jìn)一步深入研究與探討。

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