拉米夫定聯合阿德福韋酯治療活動性乙肝肝硬化長期療效觀察

李文剛，聶為民，何艷梅，夏 晶，孫立茹，趙 敏*

(1中國人民解放軍第302醫院，北京100039;2新疆軍區第23醫院)

乙型肝炎病毒活動是乙肝肝硬化的始動因素，因此抗病毒治療非常重要。近年，核苷類抗病毒藥物的發展為我們提供了更大的選擇余地，選擇何種方案進行抗病毒治療能使患者獲得更大的效益與風險比是臨床醫生經常思考的問題。本文將新疆軍區第23醫院2005年1月～2007年1月應用拉米夫定序貫、聯合阿德福韋酯長程治療78例活動性乙肝肝硬化患者的療效情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 門診和住院的乙肝肝硬化患者共78例，根據臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查診斷為活動性肝硬化。診斷符合2000年西安會議《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化的診斷標準。其中男52例、女26例，年齡29～71(53±12)歲。Child-Pugh分級:A級33例、B級30例、C級15例。HBeAg陽性55例、陰性23例。

1.2 入選與排除標準 所有入選病例治療前半年ALT大于正常值上限2倍，和(或)不同程度的黃疸、低蛋白血癥、脾功能亢進或腹水;連續2次HB-sAg陽性，HBeAg陽性或陰性;HBV DNA＞104IU/ml。排除標準:肝功能持續正常的失代償期肝硬化患者;伴有重度黃疸、Ⅱ度以上肝性腦病、肝腎綜合癥，經內科綜合保肝對癥治療，仍不能改善者;血小板 ＜30×109/L，白細胞總數 ＜2.0×109/L者。

1.3 治療方法 78例入選患者前3個月每天給予拉米夫定(賀普丁，葛蘭素史克公司)100 mg，口服，同時給予阿德福韋酯(賀維力，葛蘭素史克公司)10 mg，口服，均1次/d。3個月后停用拉米夫定，單獨給予阿德福韋酯10 mg，口服，1次/d，總療程24個月。同時對癥、支持、保肝治療。

1.4 觀察指標 治療前后臨床癥狀、體征的變化情況;治療前，治療后 3、6、12、18、24 個月時 HBV DNA情況;肝功情況以及HBeAg、HBeAg血清轉換情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，治療后結果以治療前作為對照，計量資料以±s表示，率的比較采用χ2檢驗，組間計量資料比較采用方差分析。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療結束時情況 78例接受治療的肝硬化患者中，1例因經濟原因自行停藥，14例死亡(9例HBeAg陽性，5例陰性)，其中6例治療期間因肝功能進行性衰竭死亡，2例合并上消化道出血搶救無效死亡，4例因嚴重感染難以控制死于感染性休克，2例死于其他系統疾病。最終64例納入研究。

2.2 治療后臨床表現情況 64例患者從腹脹、乏力、肝區疼痛、腹水、學習工作、Child-Pugh評分治療前分別為47、55、21、33、26 例及(10.2 ±0.4)分，治療后分別為 16、23、8、12、48 例及(7.6 ±0.5)分，治療后各方面與治療前比較均有統計學差異(P＜0.01)。有56例治療后病情穩定或緩解，生活質量明顯提高，Child-Pugh評分下降，各種癥狀均有不同程度改善。

2.3 肝功能改善情況 見表1。

表1 拉米夫定聯合阿德福韋酯治療前后肝功能變化情況

2.4 病毒學及免疫學應答情況 見表2。41例HBV DNA轉陰或下降至少3個對數級。

表2 拉米夫定聯合阿德福韋酯治療前后病毒學指標變化情況

3 討論

乙肝肝硬化是乙型病毒性肝炎長期反復發作，肝細胞反復壞死修復，最終導致肝臟纖維化、假小葉形成的結果。抗病毒治療可使失代償期肝硬化患者的肝功能改善，生存期延長［1］。我國慢性乙型肝炎防治指南亦推薦對于肝硬化的患者，只要HBV DNA陽性，無論肝功能如何，均應抗病毒治療，且需長療程甚至終身［2］。

拉米夫定是第一個被批準用于治療失代償期肝硬化的核苷類抗病毒藥物，長期應用可抑制肝硬化患者體內HBV復制，使其肝臟炎癥改善，阻止病程進展。但拉米夫定長期應用可使病毒變異而產生耐藥使其長期應用受到限制。阿德福韋酯耐藥發生率低，對拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。臨床試驗表明，阿德福韋酯抗病毒作用起效慢，但持久應答率高。一項為期2 a的關于拉米夫定序貫和聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的研究表明，最初6個月給予聯合治療，后期單用阿德福韋酯可產生持久的病毒學與生化學應答，且耐藥變異產生率低［3］。

納入本研究的64例有效病例接受總療程2 a的抗病毒治療，前3個月給予拉米夫定聯合阿德福韋酯，后21個月單用阿德福韋酯，從臨床癥狀的改善、肝功能恢復情況、病毒學應答以及HBeAg轉陰情況綜合評估，取得了比較滿意的療效，大部分患者得以重新工作，生活質量明顯改善，這與Peters等［4］關于慢性乙型肝炎聯合抗病毒治療的研究一致。這一方案既可使患者取得比較滿意的治療結果，減少耐藥性的發生，同時由于聯合應用的時間僅為最初3個月，減輕了患者的經濟負擔，使效益與風險比增加。另外，由于阿德福韋酯起效慢，在治療之初聯合應用拉米夫定可使病毒載量在短期內降低。本研究我們也發現，在最初3個月的聯合應用結束時，平均病毒載量下降2個對數級以上，部分患者已轉陰，這表明最初的聯合治療是很關鍵的。此外，聯合抗病毒治療也可使肝硬化患者的肝功能得到明顯改善，至治療結束時，大部分患者的肝功能恢復正常，可見抗病毒治療是肝硬化患者病情改善、生活質量提高的重要措施。

本研究僅是小樣本非對照性研究，表明對于乙肝肝硬化患者，拉米夫定序貫、聯合阿德福韋酯治療可取得比較好的臨床效果和效益風險比。真正有指導性的、通用的最佳治療方案尚需進行長期多中心大樣本、隨機、對照性研究。

［1］Hann HW，Fontana RJ，Wright T，et al.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Liver Transpl，2003，9(1):49-56.

［2］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華內科雜志，2006，31(2):81-85.

［3］楊璞葉，劉山紅，馮彪.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療拉米夫定耐藥患者療效觀察［J］.第四軍醫大學學報，2008，29(2):155-157.

［4］Peters MG，Hann Hw H，Martin P，et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B ［J］.Gastroenterology，2004，126(1):91-101.