系統(tǒng)性硬化患者中抗原纖維蛋白抗體的臨床意義探討

姚中強(qiáng),王國(guó)峰,馬 軍,劉 堅(jiān),劉湘源,于孟學(xué)

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,北京100191;2.河北廊坊管道局醫(yī)院風(fēng)濕免疫科;3.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院和平醫(yī)院醫(yī)學(xué)部;4.北京軍區(qū)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科;5.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科)

系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis,SSc)是一種以皮膚先后發(fā)生水腫、硬化、萎縮為特點(diǎn),累及血管、關(guān)節(jié)、肌肉及內(nèi)臟的系統(tǒng)性自身免疫病。系統(tǒng)性硬化患者隨其血清中自身抗體的不同,其臨床表現(xiàn)、預(yù)后不盡相同,因此,識(shí)別患者外周血中的自身抗體有重要的臨床價(jià)值。

目前為止,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的SSc患者中的自身抗體包括:抗著絲點(diǎn)抗體(ACA)、抗DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抗體(又名抗Scl-70抗體)、抗RNA多聚酶Ⅲ抗體、抗U1RNP抗體、抗 PM-Scl抗體、抗 Ku抗體、抗U3RNP抗體等。其中原纖維蛋白是抗U3RNP抗體的主要抗原表位[1],國(guó)內(nèi)關(guān)于抗原纖維蛋白抗體(anti-fibrillarin antibody,AFA)在系統(tǒng)性硬化中的臨床意義尚缺乏系統(tǒng)的研究,其在中國(guó)SSc患者中的陽(yáng)性率及臨床意義尚不明了,本試驗(yàn)擬對(duì)此展開(kāi)研究。

1 資料與方法

1.1臨床資料來(lái)自北京大學(xué)第三醫(yī)院、廊坊市管道局醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院、長(zhǎng)治和平醫(yī)院門(mén)診和病房的系統(tǒng)性硬化患者216例,男性28例,女性188例,平均年齡(45.06±9.88)歲,平均病程(5.59±2.93)年,所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于系統(tǒng)性硬化的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)器官系統(tǒng)受累的標(biāo)準(zhǔn)及定義:肌肉受累定義為體格檢查發(fā)現(xiàn)近端肌無(wú)力、或CK升高、或核磁共振/超聲/肌電圖發(fā)現(xiàn)肌肉炎癥表現(xiàn)。患者超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓峰值≥40 mmHg則認(rèn)為患者存在肺動(dòng)脈高壓,肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度分級(jí)如下:40-50 mmHg為輕度肺動(dòng)脈高壓,51-69 mmHg為中度肺動(dòng)脈高壓,≥70 mmHg重度肺動(dòng)脈高壓。嚴(yán)重胃腸道受累定義為吸收不良綜合征、復(fù)發(fā)性假性腸梗阻或嚴(yán)重的需要胃腸外高營(yíng)養(yǎng)的胃腸道病變。硬皮病腎危象定義為突發(fā)惡性高血壓伴有血清肌酐升高和(或)微血管病性溶血性貧血。心臟受累定義為充血性心衰癥狀或者EF＜45%、或者心肌特異性肌酶升高、核素心肌顯像異常或者心包積液或需要治療的心律失常。

1.3方法

1.3.1血清學(xué)檢測(cè) 抗核抗體(ANA)和抗著絲點(diǎn)抗體(ACA)用間接免疫熒光法檢測(cè),抗Scl-70抗體和抗U1-RNP抗體采用免疫印跡方法進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)抗原纖維蛋白抗體采用試劑盒(allelebiotech公司)進(jìn)行檢測(cè)。使用倍比稀釋的陽(yáng)性血清制作標(biāo)準(zhǔn)曲線,用標(biāo)準(zhǔn)曲線法獲得抗體的相對(duì)單位(relative unit,RU)滴度。按照文獻(xiàn)和試劑盒推薦,采用15 RU/ml作為 cut-off值。

1.3.3統(tǒng)計(jì)分析 抗原纖維蛋白抗體陽(yáng)性組和陰性組年齡、病程及性別構(gòu)成比的比較分別采用t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)。使用logistic回歸分析抗原纖維蛋白抗體與臨床特點(diǎn)及自身抗體的相關(guān)性。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS18軟件進(jìn)行,P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 抗原纖維蛋白抗體陽(yáng)性組和陰性組之間人口學(xué)特點(diǎn)比較

216名系統(tǒng)性硬化患者中23例患者抗原纖維蛋白抗體陽(yáng)性,陽(yáng)性率為10.846%。從表1可見(jiàn),抗原纖維蛋白抗體陽(yáng)性組和陰性組之間患者年齡、病程及性別構(gòu)成比之間無(wú)顯著差異。

2.2 抗原纖維蛋白抗體與患者臨床表現(xiàn)之間相關(guān)性分析

Logistic回歸分析表明,抗原纖維蛋白抗體與雷諾氏現(xiàn)象、肌炎、心臟受累、間質(zhì)性肺炎、腎危象、嚴(yán)重胃腸道受累無(wú)關(guān),而與彌漫型皮膚受累和肺動(dòng)脈高壓顯著相關(guān)(見(jiàn)表2)。

2.3 抗原纖維蛋白抗體與系統(tǒng)性硬化患者自身抗體的相關(guān)性

多因素logistic回歸分析表明,抗原纖維蛋白抗體與抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體、抗U1RNP抗體相關(guān),而與抗著絲點(diǎn)抗體無(wú)關(guān)(見(jiàn)表3)。

表1 抗原纖維蛋白抗體陰性組和陰性組之間人口學(xué)特征比較

表2 抗原纖維蛋白抗體與系統(tǒng)性硬化患者臨床表現(xiàn)的相關(guān)性分析

表3 抗原纖維蛋白抗體與其他的系統(tǒng)性硬化相關(guān)抗體的相關(guān)性分析

2.4 抗原纖維蛋白抗體與不同程度肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性

從表4可見(jiàn),抗原纖維蛋白抗體陽(yáng)性患者發(fā)生輕度肺動(dòng)脈高壓、中度肺動(dòng)脈高壓和重度肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加,尤其是輕度肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

表4 抗原纖維蛋白抗體與不同程度肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性分析

3 討論

自身抗體在自身免疫病,尤其是系統(tǒng)性硬化中有重要價(jià)值,不僅僅提示疾病診斷,而且常與疾病臨床特點(diǎn)、預(yù)后等相關(guān)。原纖維蛋白是抗U3RNP抗體的主要抗原表位[1]。國(guó)外的研究表明,抗U3RNP抗體在系統(tǒng)性硬化中的陽(yáng)性率為5%-8%[2]。我們的研究表明,抗原纖維蛋白抗體陽(yáng)性率為10.65%,造成抗體陽(yáng)性率不同的原因可能與種族、人群不同有關(guān)。有研究表明,非洲裔系統(tǒng)性硬化患者中AFA陽(yáng)性率為 16%-22%,而高加索人種中只有4%[1,3,4]。我們納入的患者均為漢族,漢族系統(tǒng)性硬化患者此抗體陽(yáng)性率介于高加索人群和非洲人之間。

我們的研究表明,AFA與彌漫型皮膚硬化相關(guān),這與國(guó)外的研究類(lèi)似,非洲裔美國(guó)系統(tǒng)性硬化患者中幾乎AFA陽(yáng)性患者均為彌漫型皮膚受累者;而高加索人群中AFA在彌漫型皮膚受累患者中陽(yáng)性率也顯著高于局限型受累者中,但是陽(yáng)性率沒(méi)有非洲裔那么高[3,5,6]。我們的研究發(fā)現(xiàn),抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體與AFA相關(guān),可能原因是兩者均與彌漫型皮膚硬化相關(guān)。

國(guó)外的研究表明,AFA抗體陽(yáng)性與患者發(fā)生腎危象有關(guān)[6],而我們的研究則與之結(jié)論相反,可能的原因是種族不同,也可能與我們國(guó)家的風(fēng)濕病學(xué)界對(duì)腎危象的警惕性較高有關(guān),治療系統(tǒng)性硬化患者較少使用大劑量激素。國(guó)外的研究還發(fā)現(xiàn)[2,6],AFA與患者發(fā)生肌炎有關(guān),而我們的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系,其原因可能與種族有關(guān),是否還有其他原因尚待進(jìn)一步研究。

我們的研究發(fā)現(xiàn),AFA抗體與肺動(dòng)脈高壓相關(guān),這與國(guó)外的研究類(lèi)似[6]。說(shuō)明在系統(tǒng)性硬化患者中,對(duì)于AFA陽(yáng)性的患者,需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其肺動(dòng)脈壓力。我們的研究發(fā)現(xiàn),AFA與抗U1RNP抗體相關(guān),兩者均與肺動(dòng)脈高壓有關(guān),其分子機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。國(guó)外報(bào)道,AFA陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著增加[6],雖然我們的試驗(yàn)沒(méi)有研究其與死亡的相關(guān)性,但是,我們研究了AFA與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)其主要與輕度肺動(dòng)脈高壓顯著相關(guān),而肺動(dòng)脈高壓與系統(tǒng)性硬化死亡相關(guān)性最強(qiáng)的是中高度肺動(dòng)脈高壓,可能這是其中的一部分原因。

本研究表明,抗原纖維蛋白抗體陽(yáng)性的患者更容易出現(xiàn)彌漫型皮膚受累和肺動(dòng)脈高壓,可能需要更嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)和干預(yù)。

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